2014 Fiscal Year Research-status Report
熱ショック蛋白質を誘導して網膜を保護する分子のケミカルバイオロジー
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25350985
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| Research Institution | Tokyo University of Technology |
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Principal Investigator |
佐藤 拓己 東京工科大学, 応用生物学部, 教授 (10300831)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Nrf2 / Keap1 / 抗酸化酵素群 / 熱ショックタンパク質 / 網膜細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
網膜細胞は、光刺激を直接受けるため、酸化ストレスに常に暴露されている。その機能を保護するため、転写因子Nrf2やHSF-1を介した「ストレス応答」を備えている。Nrf2を介した抗酸化酵素の誘導（酸化ストレス）とHSF-1を介した熱ショックタンパク質の誘導（小胞体ストレス）である。Nrf2は明らかになりつつあるのに対して、HSF-1は不明のままである。この状況にブレイクスルーを創るためには、網膜細胞にHSF-1を活性化する低分子プローブが必要である。研究代表者は最近、この二つの経路を活性化して網膜細胞を保護する親電子性物質を発見した。Nrf2だけを活性化する分子群（D3：オルソ異性体）とNrf2とHSF-1をともに活性化する分子群（D1：パラ異性体）を分ける、最も基本的な化学的な性質が、特異的なシステイン残基への結合にあることを、化学的な観点と生物学的な観点から検証した。この実験結果はASN Neurosci (IF=4.436)にfull paperとして投稿し、採択された（2015年5月12日）。Refereeのコメントに応じて、Nrf2やHSF-1が調節する転写調節領域(AREやHSE）の活性化と、抗酸化酵素群や熱ショック蛋白質の誘導が分子群の化学的性質との濃度活性相関を証明するため、追加実験を行った。またラットにおいて網膜への化合物の移行を証明するための、LC-MSの実験に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
１．創製分子（パラ型のD1及びオルソ型のD3）がNrf2とHSF-1を活性化するメカニズムを明らかにしたこと。D1とD3のこれら転写調節因子の活性化作用が、親電子性にあることを、化学的及び生物的な観点から証明した。すなわち化合物の酸化還元電位、転写活性化及び遺伝子誘導が強く相関していることを証明した。（25年度）
２．創生分子がヒト網膜細胞やニューロンにおいて、細胞死抑制作用を示すがこれらの作用が上記の化学的・生物学的な性質と強く相関することを証明した。（26年度）
３．ＬＣ－ＭＳを用いて、網膜への移行性を証明するとしたが、まだその具体的なデータはでていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
光誘導性網膜変性の抑制の証明
化合物がAMDの動物モデルである光誘導性網膜変性(LIRD)を顕著に抑制することを証明する。さらに眼球内の網膜細胞やニューロンで抗酸化酵素群が誘導されることを証明し、眼球内でNr2やHSF-1が活性化されていることを証明する。
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| Causes of Carryover |
消耗品が当初に予定より、安いものが含まれていたため、2200円残った
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
直接経費 1202200円
（消耗費602200円、旅費300000円、英文校正100000、論文出版経費200000
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[Journal Article] Marine Hydroquinone Zonarol Prevents Inflammation and Apoptosis in Dextran Sulfate Sodium-Induced Mice Ulcerative Colitis2014
Author(s)
Sohsuke Yamada , Tomoyuki Koyama , Hirotsugu Noguchi, Yuki Ueda, Ryo Kitsuyama, Hiroya Shimizu, Akihide Tanimoto, Ke-Yong Wang, Aya Nawata, Toshiyuki Nakayama, Yasuyuki Sasaguri, Takumi Satoh
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Journal Title
PloSone
Volume: 19
Pages: e113509
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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