2015 Fiscal Year Annual Research Report
膜輸送体OCTN1による神経細胞の機能制御機構とうつ病治療への応用に関する研究
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25460092
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
中道 範隆 金沢大学, 薬学系, 准教授 (10401895)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脳・神経 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 薬理学 / 輸送担体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の研究成果により、カルニチン/有機カチオントランスポーターOCTN1の遺伝子欠損マウス（octn1-/-）マウスでは、三環系抗うつ薬imipramine（IMP）の薬効が増強されることを見出した。そこで、OCTN1のIMPに対する影響が、IMPの体内動態変動によるものかを検討したが、IMP投与後の脳中および血漿中濃度に野生型マウスおよびoctn1-/-マウス間で変化は見られなかった。一方、側脳室の脈絡叢に機能的なOCTN1が発現しており、OCTN1の典型基質であるergothioneine（ERGO）の脳脊髄液からの排出を促進することを見出した。したがって、脳細胞間液中のIMP濃度がoctn1-/-マウスで高くなり、その薬効が増強された可能性が考えられる。
また、これまでに神経幹細胞に発現するOCTN1がERGOを細胞内に取り込むことにより、神経細胞への分化を促進することを見出していたが、その細胞内機構についてはほとんど解明されていなかった。そこでERGOがアミノ酸であることに着目し、アミノ酸受容センサーmTORのシグナル伝達が関与する可能性について検討を加えた。マウス由来培養神経幹細胞にERGOを曝露すると、リン酸化mTORの発現が増加し、さらに神経栄養因子NT4/5が誘導された。また、mTOR阻害剤、NT4/5受容体阻害剤、それら下流シグナル経路阻害剤のいずれの同時添加によっても、ERGOによる神経分化促進は有意に抑制された。したがって、OCTN1により神経幹細胞内に取り込まれたERGOは、mTORの活性化を介して神経栄養因子を誘導し、神経細胞への分化を促進すると推察される。
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Research Products
(25 results)
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[Journal Article] A mutation in SLC22A4 encoding an organic cation transporter expressed in the cochlea strial endothelium causes human recessive non-syndromic hearing loss DFNB602016
Author(s)
Mariem Ben Said, M’hamed Grati, Takahiro Ishimoto, Bing Zou, Imen Chakchouk, Qi Ma, Qi Yao, Bouthaina Hammami, Denise Yan, Rahul Mittal, Noritaka Nakamichi, Abdelmonem Ghorbel, Lingling Neng, Mustafa Tekin, Xiao Rui Shi, Yukio Kato, Saber Masmoudi, Zhongmin Lu, Mounira Hmani and Xuezhong Liu
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Journal Title
Hum Genet
Volume: 135(5)
Pages: 513-524
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Localizatoin of xenobiotic transporter OCTN1/SLC22A4 in hepatic stellate cells and its protective role in liver fibrosis2016
Author(s)
Yaliang Tang, Yusuke Masuo, Yoshio Sakai, Tomohiko Wakayama, Tomoko Sugiura, Ryuichi Harada, Takuya Komura, Noritaka Nakamichi, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki, Shuichi Kaneko and Yukio Kato
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Journal Title
J Pharm Sci
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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