2015 Fiscal Year Annual Research Report
生理活性天然物のファーマコフォア再構築による転写機能調節化合物の創製
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25460146
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤井 晋也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (60389179)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 医薬化学 / 転写因子 / 核内受容体 / アンドロゲン / プロゲステロン / グルココルチコイド / PPAR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Fragment-Based Drug Desgin による医薬品開発や、コンビナトリアル合成等により多彩な低分子化合物が合成可能な現在においても、天然物化合物は医薬開発における重要な化合物資源である。一方で、天然物化合物やその単純な誘導体の多くは、その化学的な不安定性や生理活性標的の多彩さゆえに医薬品として用いることが困難である。本研究では、多彩な生理活性を有する天然物化合物の構造要素を基盤として、安定で作用が分離した高活性な転写機能調節分子の創製を行った。
最終年度においては、天然物化合物であるクルクミンの構造要素を基盤として前年度までに作成した化合物ライブラリーについて、その生物活性の精査を行い、新たに核内グルココルチコイド受容体に対するアンタゴニスト活性化合物を見いだした。その化合物をリード化合物とした構造展開を行い、高いアンタゴニスト活性を有する新規非ステロイド型グルココルチコイド受容体アンタゴニストの創製に成功した。また、生物活性を有する内因性の脂肪酸アミドに着目し、その構造要素を基盤とした化合物展開により、核内ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）アゴニストの創製にも成功した。
研究機関全体を通して、本研究で、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体およびPPARの各種核内受容体型転写因子に対する制御化合物の創製に成功した。本研究で得られた化合物および構造活性相関の知見は、新規転写制御化合物の創製において有益な知見となるものである。
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[Journal Article] Discovery of novel SPAK inhibitors that block WNK kinase signaling to cation chloride transporters2015
Author(s)
Kikuchi, E.; Mori, T.; Zeniya, M.; Isobe, K.; Ishigami-Yuasa, M.; Fujii, S.; Kagechika, H.; Ishihara, T.; Mizushima, T.; Sasaki, S.; Sohara, E.; Rai, T.; Uchida, S.
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Journal Title
J. Am. Soc. Nephrol.
Volume: 26
Pages: 1525-1536
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Design and synthesis of 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinone derivatives as novel androgen receptor antagonists2015
Author(s)
Inoue, K.; Urushibara, K.; Kanai, M.; Yura, K.; Fujii, S.; Hashimoto, Y.; Ishigami-Yuasa, M.; Mori, S.; Kawachi, E.; Matsumura, M.; Hirano, T.; Kagechika, H.; Tanatani, A.
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Journal Title
Eur. J. Med. Chem.
Volume: 102
Pages: 310-319
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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