2013 Fiscal Year Research-status Report
遺伝子多型と薬物体内動態を指標とした関節リウマチにおける戦略的薬物療法の構築
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25460192
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
林 秀樹 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (00419665)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
轟木 堅一郎 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (70341451)
山田 浩 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40265252)
伊藤 邦彦 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (90221770)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / 臨床薬理 / 血中薬物濃度 / 生物学的製剤 |
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| Research Abstract |
近年、関節リウマチ(RA)の治療成績は、抗サイトカイン療法により飛躍的に向上したが、その効果には個人差が認められ、薬物応答性を予測するエビデンスは確立されていない。2013年度、本研究では、トシリズマブ(TCZ)抗イディオタイプリコンビナントFab (anti-Id rFab)を用いた血漿中TCZ濃度迅速測定法を構築し、経時的にTCZ濃度やサイトカイン濃度を測定することで薬効に影響する因子を明らかにすることを試みた。対象患者としてJA静岡厚生病院リウマチ科にて、新規にTCZが投与される日本人RA患者21名から文書による同意を取得した。TCZ治療開始前、治療開始後定期的に採血し、血漿中TCZ、IL-6およびsIL-6R濃度を測定した。治療効果指標は、DAS28-CRPを用いた。本研究は静岡県立大学および静岡厚生病院の各倫理委員会にて承認のもと実施した。まず、本研究では、ファージディスプレー法を用いて、TCZ anti-Id rFabを作成し、TCZの定量に最適なELISA法を確立し、患者血漿中TCZ濃度を経時的に測定した。TCZ治療前から治療開始6ヶ月後のDAS28の変化量(⊿DAS28(0-6))と治療開始6ヶ月後のTCZ濃度との間に負の相関傾向が認められた。更にTCZ治療前から治療開始1ケ月後の血漿中IL-6の変化量(⊿IL-6(0-1))と⊿DAS28(0-6)との間に負の相関が認められた。これらの結果から、治療開始6か月後にTCZ濃度が低値の場合、治療効果を得られにくいことが考えられた。また、⊿IL-6(0-1)はRAにおけるTCZの薬効予測に有用な因子として、早期のTCZの増量や他の生物学的製剤への変更の指標となる可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究において、2013年度に予定より多い200名以上の関節リウマチ患者から同意を取得することができた。また、抗体医薬であるトシリズマブのTDM法を確立した。現在、赤血球中のメトトレキサートポリグルタメートの定量法を構築し、臨床検体の測定を実施している。さらに、葉酸代謝系の遺伝子多型測定法もほぼ構築が完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、同様な研究体制で、RA患者について文書によるインフォームドコンセントを取得後、遺伝子多型解析を行い、血中メトトレキサートポリグルタメート(MTX-PGs)濃度及び生物学的製剤濃度を測定し、治療経過を調査する。これらの解析、調査が終了次第、遺伝子多型情報及び血中薬物濃度と臨床検査データ等の治療経過について総合的に評価する。
MTX-PGs濃度解析： 血漿中および赤血球中の濃度は、先生者らが構築したLC-MS/MS法による迅速定量法にて解析する。
生物学的製剤濃度解析： 抗イディオタイプリコンビナントFab (anti-Id rFab)を用いたELISA法にて測定し、LC-MS/MS法にてバリデーションする。
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