2014 Fiscal Year Research-status Report
発達障害治療を指向した脳部位特異的ミクログリアにおけるmicroRNA機能解析
| Project/Area Number |
25460345
|
|---|
| Research Institution | Nippon Medical School |
|---|
Principal Investigator |
鈴木 秀典 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30221328)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 文仁 日本医科大学, 医学部, 准教授 (20360175)
坂井 敦 日本医科大学, 医学部, 講師 (30386156)
永野 昌俊 日本医科大学, 医学部, 講師 (60271350)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 発達障害 / 自閉症 / 発達障害モデル動物 / ミクログリア / miRNA / 扁桃体 / オープンフィールド試験 / 中脳背側縫線核 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
発達期における脳部位特異的なミクログリア機能が行動異常の発現に大きく関与するとの仮説のもと、今年度は、ヒト染色体15q11-q13に相当するマウス染色体領域の父性重複(patDp/+)を有する自閉症モデル雄性マウスを用いて、ミクログリアの病態への関与について検討した。生後7日のpatDp/+マウスの扁桃体基底外側核でミクログリアの活性化マーカーであるIba1の発現が低下していたが、ミクログリアの数には変化が見られなかった。扁桃体中心核ではIba1発現、ミクログリア数共に変化は見られなかった。扁桃体基底外側核におけるIba1の発現低下はミクログリア機能修飾作用を持つミノサイクリン投与によって、対照と同程度に回復した。母親から分離した際の仔マウスの超音波発声(ultrasonic vocalization; USV)の回数が、patDp/+マウスでは生後10日から野生型に比べ有意に多く、生後21日まで発声が認められた。ミノサイクリン投与はpatDp/+マウスにおけるUSVの増加を正常化しなかった。オープンフィールド内の中心域滞在時間は、patDp/+マウスにおいて有意に減少していたが、ミノサイクリン投与によって改善した。一方、生後37－40日における扁桃体ミクログリアの細胞数とIba1発現はミノサイクリンによって変化しなかった。以上より、本自閉症モデルマウスにおいては、幼若期における扁桃体外側基底核のミクログリアの変化が不安行動に関与している可能性が示唆された。この結果は、現在有効な治療法が見いだされていない自閉スペクトラム症患者に対する早期治療介入を考慮する上で、有用な基礎情報を提供していると考えられる。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度までに脳部位スクリーニングによって対象部位を扁桃体に絞ることができたため、今年度はヒト染色体15q11-q13に相当するマウス染色体領域の父性重複(patDp/+)を有する自閉症モデル雄性マウスにおいて、扁桃体ミクログリアの変化について組織学的に検討し、扁桃体が関与すると考えられる行動指標を用いて個体レベルでの動物行動学実験を行った。扁桃体におけるミクログリアの変化は期待していたより小さいものであったが、一定の有意な変化を見いだせた。さらに幼若期において薬理学的にミクログリア機能を修飾すると、成体において特定の行動が改善することを示せた点は、治療法を考える上で有用な知見であろう。従って、当初の計画どおり、研究は概ね順調に進展していると考える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ミクログリア機能の変動が自閉症の中核症状あるいは随伴症状と関連している可能性が得られたため、ミクログリア機能を特異的に減少させたモデル動物を新たに導入し、今まで行ってきた分子生物学的および行動学的検討を行う予定である。patDp/+自閉症モデルマウスでは、明らかなmiRNAの変動を観察できなかったが、この検討では神経細胞やアストロサイトなど、ミクログリア以外の細胞も含んで解析している。従って、ミクログリアを単離して、再度miRNA変化を観察する計画である。
上記と並行し、patDp/+自閉症モデルマウスで異常が示唆されているセロトニン神経系について、細胞体が集蔟する中脳背側縫線核と入力する前頭前野も引き続き検討対象とする。これらの脳部位では電気生理学的解析も行い、セロトニン関連薬物の効果をミクログリアとの関連性を含め検討したいと考えている。
|
Research Products
(11 results)
-
-
-
[Journal Article] Targeted deletion of the C-terminus of the mouse adenomatous polyposis coli tumor suppressor results in neurologic phenotypes related to schizophrenia.2014
Author(s)
Takanori Onouchi, Katsunori Kobayashi, Kazuyoshi Sakai, Atsushi Shimomura, Ron Smits, Chiho Sumi-Ichinose, Masafumi Kurosumi, Keizo Takao, Ryuji Nomura, Akiko Iizuka-Kogo, Hidenori Suzuki, Kazunao Kondo, Tetsu Akiyama, Tsuyoshi Miyakawa, Riccardo Fodde, Takao Senda.
-
Journal Title
Molecular Brain
Volume: 7
Pages: 21
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Enhanced stability of hippocampal place representation caused by reduced magnesium block of NMDA receptors in the dentate gyrus2014
Author(s)
Yuichiro Hayashi, Yoko Nabeshima, Katsunori Kobayashi, Tsuyoshi Miyakawa, Koichi Tanda, Keizo Takao, Hidenori Suzuki, Eisaku Esumi, Shigeru Noguchi, Yukiko Matsuda, Toshikuni Sasaoka, Tetsuo Noda, Jun-ichi Miyazaki, Masayoshi Mishina, Kazuo Funabiki, Yo-ichi Nabeshima.
-
Journal Title
Molecular Brain
Volume: 7
Pages: 44
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
