2015 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内リン酸化シグナルによるNMJ形成・維持の制御機構
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25460357
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
手塚 徹 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50312319)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 神経科学 / シグナル伝達 / 神経筋疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経筋接合部(Neuromuscular junction:NMJ)は骨格筋の基本単位である筋管（筋繊維）と運動神経をつなぐシナプスであり、呼吸を含む運動機能の発現に不可欠である。哺乳類のNMJ形成・維持には骨格筋に高発現する受容体型チロシンキナーゼMuSKにより惹起される細胞内シグナル（MuSKシグナル）が必要であると考えられているが、その全容は未解明である。そこで、本研究では、MuSKの活性化を制御する分子機構、また、MuSKシグナルを制御するシグナル伝達分子やMuSKシグナルによって遺伝子発現制御を受けるNMJ形成制御因子を明らかにすることで、MuSKシグナルによるNMJ形成・維持機構を解明し、その知見を基に、NMJに異常を示す種々の神経筋疾患に対する診断・治療技術の開発に貢献することを目的とした。本年度は、胎生期のNMJ形成に必須であり、その遺伝子異常が先天性筋無力症を引き起こすことが知られているMuSKの細胞内活性化因子Dok-7について、出生後のマウスに対する遺伝子発現抑制実験を行った。その結果、Dok-7が出生後のNMJ維持や運動機能においてもMuSKの活性化因子として重要であることが示唆され、昨年度までの結果と合わせ、MuSKの活性制御においてDok-7やMuSKの共受容体Lrp4が果たす新たな役割が見出された。他方、MuSKシグナルの構成因子（MuSKシグナルの制御分子やMuSKシグナルにより発現制御を受ける遺伝子）については、一部の候補因子についてAAVベクターによる強制発現または発現抑制系を構築し、ベクター投与マウスの運動機能やNMJ形成の解析を実施した。引き続き、ベクター投与マウスの詳細な解析などにより、MuSKシグナルの構成因子を同定する研究を進めている。
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