マクロファージTLR9を介した新しいインスリン抵抗性発現メカニズムの解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460369
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 特任講師 (40637568)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (80345214)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 炎症 / インスリン抵抗性 / 肥満

Outline of Annual Research Achievements

インスリン抵抗性の発現には、脂肪組織におけるマクロファージを中心とした慢性炎症が重要な役割を果たしている。Toll様受容体(TLR)は、主にマクロファージなどの免疫担当細胞に発現し、病原体センサーとして、生体防御に重要であるが、脂肪組織の炎症におけるTLR9の役割は明らかではない。TLR9は、主にマクロファージなどの免疫担当細胞が発現し、外来生物由来のDNAを認識することで生体防御に重要な役割を果たす一方、障害を受けた細胞から遊離する遊離核酸断片cell free DNA, cfDNA)をも認識し、自己免疫疾患に関わる慢性炎症を誘導することが報告されている。本研究では、「マクロファージにおけるcfDNA-TLR9シグナルが脂肪組織の慢性炎症を惹起し、インスリン抵抗性を誘導する」という仮説を立て、in vivoとin vitro実験で検証を行った。
TLR9の活性化により、マクロファージから脂肪組織の炎症に重要な役割を果たすMCP-1やTNF-αなどの炎症性物質の発現が増強することが分かった。また、肥満マウスや肥満患者の血中のcfDNA濃度は、痩せた個体に比べて高いことや、脂肪細胞から遊離するcfDNAがTLR9を介してマクロファージの活性化することを見出した。これらの結果をin vivoで検証するため、TLR9欠損マウスに高脂肪食を与えて肥満を誘導したところ、野生型マウスに比べて脂肪組織の炎症やインスリン抵抗性の発症が軽度であった。また、TLR9の特異的阻害薬の投与により、肥満マウスにおけるインスリン抵抗性の発現は抑制されることが分かった。
以上の結果から、肥満によって障害された脂肪細胞から遊離するcfDNAがTLR9を介してマクロファージを活性化することで、脂肪組織の炎症とインスリン抵抗性の発症に関与することが分かった。

Research Products

• [Journal Article] Obesity-Induced DNA Released from Adipocytes Stimulates Chronic Adipose Tissue Inflammation and Insulin Resistance. (2016)
  • Author(s): Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Murata C, Kim-Kaneyama J, Sato F, Bando M, Yagi S, Soeki T, Hayashi T, Imoto I, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M.
  • Journal Title: Science Advances Volume: ２ Pages: e1501332
  • DOI: DOI: 10.1126/sciadv.1501332
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Linagliptin, Ameliorates Endothelial Dysfunction and Atherogenesis in Normoglycemic Apolipoprotein-E Deficient Mice. (2016)
  • Author(s): Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • Journal Title: Vascul Pharmacol Volume: 79 Pages: 16-23
  • DOI: doi: 10.1016/j.vph.2015.08.011
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of NLRP3 in subcutaneous adipose tissue is associated with coronary atherosclerosis. (2015)
  • Author(s): Bando S, Fukuda D, Soeki T, Nishimoto S, Uematsu E, Matsuura T, Ise T, Tobiume T, Yamaguchi K, Yagi S, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 242 Pages: 407-414
  • DOI: doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.07.043
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Rivaroxaban, a novel oral anticoagulant, attenuates atherosclerotic plaque progression and destabilization in ApoE-deficient mice (2015)
  • Author(s): Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 242 Pages: 639-646
  • DOI: doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.03.023
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Critical Role in Bone Marrow Protease-Activated Receptor-2 in the Pathogenesis of Vascular Inflammation and Atherosclerosis in ApoE-Deficient Mice (2016)
  • Author(s): Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [Presentation] Deletion of Toll-Like Receptor 9 Prevented Atherosclerosis Induced by Angiotensin II (2016)
  • Author(s): Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [Presentation] Linagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Ameliorates Endothelial Dysfunction and Atherogenesis in Normoglycemic Apolipoprotein-E Deficient Mice through GLP-1 Dependent Manner. (2016)
  • Author(s): Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [Presentation] Reduced Ratio of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid to Arachidonic Acid is Associated with Early Onset of Acute Coronary Syndrome. (2016)
  • Author(s): Yagi S, Aihara K, Fukuda D, Takashima A, Bando M, Hara T, Ise T, Kusunose K, Yamaguchi K, Tobiume T, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Akaike M, Sata M
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [Presentation] Cell-Free DNA/Toll-like Receptor 9 Axis Plays a Pivotal Role in Metabolic Disorder-induced Chronic Inflammation, Leading to Atherogenesis and Insulin Resistance. (2016)
  • Author(s): Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [Presentation] TLR9の活性化は虚血肢における炎症を増強し血流改善を遅延させる (2016)
  • Author(s): 六車隆太郎、福田大受、西本幸子、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-02-05 – 2016-02-06
• [Presentation] 動脈硬化におけるマクロファージTLR9の役割 (2016)
  • Author(s): 西本幸子、福田大受、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、阪上浩、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-02-05 – 2016-02-06
• [Presentation] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, ameliorates endothelial dysfunction and atherogenesis in apolipoprotein-E deficient mice through GLP-1 dependent and independent manners (2016)
  • Author(s): Hotimah Masdan Salim、福田大受、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-02-05 – 2016-02-06
• [Presentation] ω3系不飽和脂肪酸の脂質ラフト構造変化を介した抗動脈硬化作用の解明 (2016)
  • Author(s): 高島啓、福田大受、田中君枝、東邦康智、平田陽一郎、山田博胤、添木武、若槻哲三、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-02-05 – 2016-02-06
• [Presentation] 動脈硬化発症におけるマクロファージToll-like receptor 9の役割 (2015)
  • Author(s): 西本幸子、福田大受、阪上浩、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: CVMW2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [Presentation] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Linagliptin, Ameliorates Endothelial Dysfunction and the Development of Atherosclerosis in Normoglycemic Apolipoprotein-E Deficient Mice (2015)
  • Author(s): Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Organizer: CVMW2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [Presentation] 自己遊離核酸断片の認識を介した血管の炎症と動脈硬化発症メカニズム (2015)
  • Author(s): 福田大受、西本幸子、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: CVMW2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [Presentation] FXa - PAR-2経路は血管の慢性炎症を惹起し動脈硬化を促進する (2015)
  • Author(s): 原知也、福田大受、田中君枝、東邦康智、平田陽一郎、八木秀介、添木 武、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: CVMW2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [Presentation] Toll-like Receptor 9 Plays a Pivotal Role in Angiotensin II-induced Atherosclerosis (2015)
  • Author(s): Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando (USA)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hematopoietic Protease-activated Receptor-2 Plays a Critical Role in Vascular Inflammation and Atherosclerosis in ApoE-Deficient Mice (2015)
  • Author(s): Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando (USA)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] N-3 Polyunsaturated Fatty Acids Inhibit Inflammatory Responses in Macrophages by the Reduction of Toll-like Receptor 4 Expression in Lipid Rafts, Leading to the Suppression of Atherogenesis in Apolipoprotein E Deficient Mice (2015)
  • Author(s): Takashima A, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando (USA)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Linagliptin, Ameliorates Endothelial Dysfunction and Atherogenesis in Apolipoprotein-e Deficient Mice Through GLP-1 Dependent and Independent Manners (2015)
  • Author(s): Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando (USA)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The activation of toll-like receptor 9 deteriorates blood flow recovery after hind-limb ischemia. (2015)
  • Author(s): Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M
  • Organizer: ESC Congress 2015
  • Place of Presentation: London (UK)
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 活性型第X凝固因子によるマクロファージ活性化を介した新しい動脈硬化進展機序の検討 (2015)
  • Author(s): 原知也、福田大受、田中君枝、東邦康智、平田陽一郎、八木秀介、山田博胤、添木武、若槻哲三、島袋充生、佐田政隆
  • Organizer: 第2回日本心血管脳卒中学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島(徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2015-06-12 – 2015-06-13
• [Presentation] Inhibition of Activated Factor X Attenuates Vascular Inflammation and Atherosclerosis in ApoE-deficient Mice (2015)
  • Author(s): Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Inhibition of Activated Factor X Attenuates Neointima Formation after Wire-Mediated Vascular Injury. (2015)
  • Author(s): Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26