動脈硬化巣の血栓能を反映する血管代謝産物の同定

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25460440
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 山下 篤 宮崎大学, 医学部, 助教 (90372797)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 盛口 清香 宮崎大学, 医学部, 助教 (90468041)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 動脈硬化性血栓 / プラークの血栓能 / 代謝 / 低酸素

Research Abstract

心血管イベントの多くが動脈硬化巣（プラーク）の破綻に伴う閉塞性血栓によって発症する。しかしながら、プラーク破綻が必ずしも血栓症の発症を引き起こすのではないことが認識されるようになってきた。動脈硬化性血栓症ではプラークの血栓形成能が特に重要と考えられるが、プラークの血栓能を検出する非侵襲的診断法は確立していない。本研究では、血管壁の糖代謝と血管の血栓能に注目し、18F-フルオロデオシキグルコース(FDG)と家兎動脈硬化性血栓モデルを用いて、FDG集積と動脈硬化巣の血栓形成能との関連を検討した。動脈に形成された血栓のサイズは陽電子放射断層撮影(PET)画像から算出した血管壁の放射活性と相関した。またFDGの集積は血管壁における組織因子(TF、血液凝固の開始因子）発現、TFの転写因子の一つであるnuclear factor (NF)-κB陽性核数と正相関を示した。この結果から動脈壁におけるFDG集積の程度はTFの発現と関連し病巣の血栓形成能を反映すると考えられ、FDG-PETによって動脈硬化巣の血栓性リスクを非侵襲的に評価できる可能性が示唆された。次に、動脈の代謝全体を明らかにするため家兎動脈硬化血管のメタボローム解析を行った。マクロファージに富む動脈硬化血管では、解糖系、ペントースリン酸回路、核酸代謝産物が増加しており、これは構成細胞の代謝の相違や低酸素環境の影響が示唆された。また、培養マクロファージのメタボローム解析で、炎症性刺激や低酸素刺激における代謝変動と線溶抑制因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1の変動が連動することが示唆された。これらの結果より、プラークの代謝解析やその検出により血栓症のリスク評価や、新たな治療指標の確立への展開が期待される。
なお、臨床研究のための検体収集を継続している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究成果として２本の研究論文を発表した。

Strategy for Future Research Activity

臨床研究のための検体収集を継続する。基礎研究においては、代謝産物と血栓性因子の関連を検討する。

Research Products

• [Journal Article] A synthetic tryptophan metabolite reduces hemorrhagic area and inflammation after pulmonary radiofrequency ablation in rabbit nonneoplastic lungs. (2014)
  • Author(s): Nakada H, Yamashita A, Kuroki M, Furukoji E, Uchino N, Asanuma T, Asada Y, Tamura S.
  • Journal Title: Jpn J Radiol Volume: 32 Pages: 145-54
  • DOI: DOI 10.1007/s11604-014-0282-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Increased metabolite levels of glycolysis and pentose phosphate pathway in rabbit atherosclerotic arteries and hypoxic macrophage. (2014)
  • Author(s): Yamashita A, Zhao Y, Matsuura Y, Yamasaki K, Moriguchi-Goto S, Sugita C, Iwakiri T, Okuyama N, Koshimoto C, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Kuge Y, Asada Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e86426
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086426.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated plasma factor VIII enhances venous thrombus formation in rabbits: contribution of factor XI, von Willebrand factor and tissue factor. (2013)
  • Author(s): Sugita C, Yamashita A, Matsuura Y, Iwakiri T, Okuyama N, Matsuda S, Matsumoto T, Inoue O, Harada A, Kitazawa T, Hattori K, Shima M, Asada Y.
  • Journal Title: Thromb Haemost Volume: 110 Pages: 62-75
  • DOI: 10.1160/TH13-01-0069
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Validation of a newly proposed histopathological classification in Japanese patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis. (2013)
  • Author(s): Iwakiri T, Fujimoto S, Kitagawa K, Furuichi K, Yamahana J, Matsuura Y, Yamashita A, Uezono S, Shimao Y, Hisanaga S, Tokura T, Wada T, Kitamura K, Asada Y
  • Journal Title: BMC Nephrol. Volume: 14 Pages: 125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arterial (18)F-fluorodeoxyglucose uptake reflects balloon catheter-induced thrombus formation and tissue factor expression via nuclear factor-κB in rabbit atherosclerotic lesions. (2013)
  • Author(s): Yamashita A, Zhao Y, Zhao S, Matsuura Y, Sugita C, Iwakiri T, Okuyama N, Ohe K, Koshimoto C, Kawai K, Tamaki N, Kuge Y, Asada Y.
  • Journal Title: Circ J Volume: 77 Pages: 2626-35
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between renal vasculature changes and generalized atherosclerosis: an autopsy survey. (2013)
  • Author(s): Iwakiri T, Sato Y, Matsuura Y, Hatakeyama K, Marutsuka K, Yamashita A, Fujimoto S, Kitamura K, Asada Y.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb Volume: 21 Pages: 99-107
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Metabolic changes in rabbit atherosclerotic arteries: Increased glucose uptake and metabolite levels of glycolysis, pentose phosphate pathway, tricarboxylic acid cycle and nucleotides. (2013)
  • Author(s): Atsushi Yamashita, Yan Zhao, Yunosuke Matsuura, Kazuaki Yamasaki, Chihiro Sugita, Keiichi Kawai, Nagara Tamaki, Songji Zhao, Yuji Kuge, Yujiro Asada
  • Organizer: XXIVth congress of the international society on thrombosis and haemostasis
  • Place of Presentation: Amsterdam
  • Year and Date: 20130629-20130704
• [Presentation] Human coronary thrombus formation is associated with degree of plaque disruption and expression of tissue factor and hexokinase II in atherosclerotic plaques (2013)
  • Author(s): Shuntaro Matsuda, Nozomi Okuyama, Atsushi Yamashita, Sayaka Moriguchi, Yuichiro Sato, Kinta Hatakeyama, Kousuke Marutsuka, Yujiro Asada
  • Organizer: XXIVth congress of the international society on thrombosis and haemostasis
  • Place of Presentation: Amsterdam
  • Year and Date: 20130629-20130704
• [Presentation] Elevated plasma level of factor VIII enhances venous thrombus fromation and propagation in rabbit: Contribution of thrombin, factor XI, von Willebrand factor, and tissue factor (2013)
  • Author(s): Chihiro Sugita, Atsushi Yamashita, Yunosuke Matsuura, Takashi Iwakiri, Nozomi Okuyama, Shuntaro Matsuda, Tomoko Matsumoto, Osamu Inoue, Aya Harada, Takehisa Kitazawa, Kunihiro Hattori, Midori Shima, Yujiro Asada
  • Organizer: XXIVth congress of the international society on thrombosis and haemostasis
  • Place of Presentation: Amsterdam
  • Year and Date: 20130629-20130704
• [Presentation] 動脈硬化巣の低酸素は血栓形成を促進する (2013)
  • Author(s): 山下 篤、松浦祐之介、杉田千泰、岩切太幹志、奥山 希、浅田祐士郎
  • Organizer: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 山形市
  • Year and Date: 20130530-20130601
• [Presentation] 冠動脈血栓においてプラーク破綻の大きさと組織因子発現の程度は血栓サイズと相関する (2013)
  • Author(s): 松田俊太郎、奥山 希、山下 篤、盛口清香、佐藤勇一郎、畠山金太、丸塚浩助、浅田祐士郎
  • Organizer: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 山形市
  • Year and Date: 20130530-20130601