プロテアソーム機能低下と老齢病態の形成に関する研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25460489
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 外丸 詩野 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20360901)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石津 明洋 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (60321957)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: プロテアソーム / 老化 / 老化関連疾患 / COPD / 脳機能

Outline of Annual Research Achievements

プロテアソームの機能異常は、ストレス応答の低下による変性タンパク質の蓄積、タンパク質代謝の恒常性の乱れを生じ、老化や老化関連疾患の原因となることが明らかになっている。本研究では、プロテアソームの機能低下と老化関連疾患の関連性について、独自に作製したプロテアソーム機能低下を示すマウスを用い、加齢により発症リスクが高まる代表的な老化関連疾患である(1)慢性閉塞性肺疾患（COPD）、(2)老年期の神経的疾患（記銘力障害等）をターゲットとした研究を展開した。これまでの進捗として、
(1)COPDに関する研究：プロテアソーム機能低下マウスに喫煙負荷を行うことで肺気腫様の病態が誘導されること、肺胞破壊の原因として喫煙刺激による酸化ストレスが肺胞構成細胞のアポトーシスを引き起こすこと、プロテアソームの機能低下が酸化ストレス感受性を亢進させ細胞死を誘導することを明らかにした。本成果を論文にまとめ、実験病理学領域の学術誌であるLaboratory investigationに受理された。
(2) 老年期の神経的疾患（記銘力障害等）に関する研究：プロテアソーム機能低下マウスに経時的な海馬神経細胞の減少と記銘力低下を認めること、脳組織で複数のアポトーシス誘導経路の活性化を認めることを明らかにし、研究成果の進捗を学会報告している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はCOPDの病態メカニズムに関する研究に関して論文が受理された。脳機能に関する研究も計画通りに進行し、学会報告を行っている。

Strategy for Future Research Activity

COPDの研究によりプロテアソームの機能低下は酸化ストレスによる細胞死を過剰に誘導することが明らかとなった。プロテアソームはKeap1-Nrf2経路と連動して酸化ストレス応答に働くため、本経路の病態発症における役割について研究を進める。
プロテアソームと老年期の神経的疾患（記銘力障害等）に関しては、現在、海馬における神経細胞障害の病態を明らかにするために、タンパク質分解異常による小胞体ストレスに着目した研究を進めている。

Causes of Carryover

平成27年度に計画している新規マウスモデルの導入に予算を使用する目的が生じたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

マウス輸送費、飼育料に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Decreased expression of thymus-specific proteasome subunit β5t in Down syndrome patients. (2015)
  • Author(s): Tomaru U, Tsuji T, Kiuchi S, Ishizu A, Suzuki A, Otsuka N, Ito T, Ikeda H, Fukasawa Y, Kasahara M.
  • Journal Title: Histopathology. Volume: 67(2) Pages: 235-244
  • DOI: 10.1111/his.12642.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Establishment of a vascular endothelial cell-reactive type II NKT cell clone from a rat model of autoimmune vasculitis. (2015)
  • Author(s): Iinuma C, Waki M, Kawakami A, Yamaguchi M, Tomaru U, Sasaki N, Masuda S, Matsui Y, Iwasaki S, Baba T, Kasahara M, Yoshiki T, Paletta D, Herrmann T, Ishizu A.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 27(2) Pages: 105-114
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu088.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Presence of autoimmune regulator and absence of desmoglein 1 in thymoma associated with a pemphigus foliaceus patient. (2015)
  • Author(s): Tsuchisaka A, Kaneko S, Imaoka K, Ota M, Kishimoto K, Tomaru U, Kasahara M, Ohata C, Furumura M, Takamori S, Morita E, Hashimoto T.
  • Journal Title: Br J Dermatol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjd.13617.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of Fucosyltransferase 8 Is Associated with an Unfavorable Clinical Outcome in Non-Small Cell Lung Cancers. (2015)
  • Author(s): Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Dosaka-Akita H.
  • Journal Title: Oncology. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased proteasomal function accelerates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in mice (2015)
  • Author(s): Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Ito T, Kiuchi T, Ono A, Miyajima S, Nagai K, HIgashi T, Matsuno Y, Dosaka-Akita H, Nishimura M, MIwa S, Kasahara M.
  • Journal Title: Lab Invest. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ag and IL-2 immune complexes efficiently expand Ag-specific Treg cells that migrate in response to chemokines and reduce localized immune responses. (2014)
  • Author(s): Hamano R, Baba T, Sasaki S, Tomaru U, Ishizu A, Kawano M, Yamagishi M, Mukaida N.
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 44(4) Pages: 1005-1015
  • DOI: 10.1002/eji.201343434.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced formation and disordered regulation of NETs in myeloperoxidase-ANCA-associated microscopic polyangiitis. (2014)
  • Author(s): Nakazawa D, Shida H, Tomaru U, Yoshida M, Nishio S, Atsumi T, Ishizu A.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. Volume: 25(5) Pages: 990-997
  • DOI: 10.1681/ASN.2013060606.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4+CCR4+ T cells. (2014)
  • Author(s): Araya N, Sato T, Ando H, Tomaru U, Yoshida M, Coler-Reilly A, Yagishita N, Yamauchi J, Hasegawa A, Kannagi M, Hasegawa Y, Takahashi K, Kunitomo Y, Tanaka Y, Nakajima T, Nishioka K, Utsunomiya A, Jacobson S, Yamano Y.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 124(8) Pages: 3431-3442
  • DOI: 10.1172/JCI75250.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased proteasomal activity causes photoreceptor degeneration in mice. (2014)
  • Author(s): Ando R, Noda K, Tomaru U, Kamoshita M, Ozawa Y, Notomi S, Hisatomi T, Noda M, Kanda A, Ishibashi T, Kasahara M, Ishida S.
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci. Volume: 55(7) Pages: 4682-4690
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13272.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of TNF-α converting enzyme promotes adipose tissue inflammation and fibrosis induced by high fat diet. (2014)
  • Author(s): Matsui Y, Tomaru U, Miyoshi A, Ito T, Fukaya S, Miyoshi H, Atsumi T, Ishizu A.
  • Journal Title: Exp Mol Pathol. Volume: 97(3) Pages: 354-358
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2014.09.017.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5tの発現低下. (2015)
  • Author(s): 木内静香、外丸詩野、辻 隆裕、石津明洋、鈴木 昭、大塚紀幸、伊藤智樹、池田 仁、深澤雄一郎、笠原正典
  • Organizer: 第34回日本胸腺研究会
  • Place of Presentation: ユニコムプラザさがみはら（神奈川県・相模原市）
  • Year and Date: 2015-02-07 – 2015-02-07
• [Presentation] Aberrant expression of proteasomal β5 subunit affects T cell repertoires in the thymus. (2014)
  • Author(s): Shizuka Kiuchi，Utano Tomaru，Saori Konno，Shota Miyajima，Akihiro Ishizu，Masanori Kasahara
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] 高血糖による好中球細胞トラップ（neutrophil extracellular traps：NETｓ）の形成亢進 (2014)
  • Author(s): 三次有奈、山田真衣、舘山ゆう、楠由宏、志田玄貴、中沢大悟、外丸詩野、三好秀明、渥美達也、石津明洋
  • Organizer: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] 抗ラクトフェリン抗体の病原性 (2014)
  • Author(s): 志田玄貴、中沢大悟、舘山ゆう、山田真衣、楠由宏、三次有奈、外丸詩野、渥美達也、石津明洋
  • Organizer: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] プロテアソーム機能低下モデルマウスにおける脳機能障害の解析. (2014)
  • Author(s): 伊藤智樹，外丸詩野，大村優， 戸松留花，石津明洋，笠原正典
  • Organizer: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] 胸腺におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの発現とT細胞選択. (2014)
  • Author(s): 木内静香、外丸詩野、紺野沙織、石津明洋、宮島祥太、平川彩香、笠原正典
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザ（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] プロテアソーム機能異常と脳機能の低下 (2014)
  • Author(s): 伊藤智樹、外丸詩野、大村優、石津明洋、笠原正典
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザ（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 高齢男性でみられたEBV陽性肝脾γδT細胞リンパ腫の一例. (2014)
  • Author(s): 竹中淳規、大塚紀幸、藤田裕美、中馬誠、外丸詩野、石津明洋、笠原正典
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザ（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Remarks] 北海道大学大学院 医学研究科 分子病理学分野HP
  • URL: http://www.path1-hokudai.jp/path1/