プロテアソーム機能低下と老齢病態の形成に関する研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460489
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 外丸 詩野 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20360901)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石津 明洋 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (60321957)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: プロテアソーム / 老化 / 老化関連疾患

Outline of Annual Research Achievements

プロテアソームは生体にとって重要なタンパク質分解経路の１つであるが、加齢によりその機能が低下する。プロテアソームの機能異常はストレス応答の低下による変性タンパク質の蓄積やタンパク質恒常性の乱れにつながり、老化や老化関連疾患の原因になることが推定されている。本研究では、プロテアソーム活性を低下させたマウスモデルを用いて、プロテアソーム機能の低下と老齢病態のメカニズムを明らかにする目的で、①慢性閉塞性肺疾患（COPD）、②老年期の神経的疾患（記銘力障害等）の病態メカニズムに着目した研究を推進し、以下の結果を得た。
①COPDに関する研究：プロテアソーム機能の低下がCOPDの発症に関与し、喫煙による酸化ストレスと相加的に病態を誘導している可能性を明らかにした。現在、酸化ストレス応答に重要なNrf2/Keap1経路とプロテアソーム機能の関連性に着目し、新たなモデルマウスを作製し、解析を継続している。
②老年期の神経的疾患に関する検討：プロテアソーム活性を低下させたマウスモデルでは、神経細胞死が誘導されること、行動解析で記銘力低下を認めることを明らかにした。マウスモデルの脳内にはリン酸化タウタンパク質の増加を認め、神経細胞死の原因の１つになっている可能性が考えられる。現在、プロテアソーム機能とタウタンパク質のリン酸化経路の分子メカニズムに関して検討を進めている。

Research Products

• [Journal Article] The responses of macrophages in interaction with neutrophils that undergo NETosis. (2016)
  • Author(s): Nakazawa D, Shida H, Kusunoki Y, Miyoshi A, Nishio S, Tomaru U, Atsumi T, Ishizu A.
  • Journal Title: J Autoimmun. Volume: 67 Pages: 19-28
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2015.08.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel monoclonal antibodies that recognize both rat and mouse phosphatidylserine/prothrombin complexes. (2016)
  • Author(s): Kawakami T, Yoon SY, Takeuchi S, Soma Y, Kuroha S, Yoshida S, Shida H, Nakazawa D, Tomaru U, Ishizu A.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 26(3) Pages: 470-471
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1054090.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of fucosyltransferase 8 is associated with an unfavorable clinical outcome in non-small cell lung cancers. (2015)
  • Author(s): Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Dosaka-Akita H.
  • Journal Title: Oncology. Volume: 88(5) Pages: 298-308
  • DOI: 10.1159/000369495.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Presence of autoimmune regulator and absence of desmoglein 1 in a thymoma in a patient with pemphigus foliaceus. (2015)
  • Author(s): Tsuchisaka A, Kaneko S, Imaoka K, Ota M, Kishimoto K, Tomaru U, Kasahara M, Ohata C, Furumura M, Takamori S, Morita E, Hashimoto T.
  • Journal Title: Br J Dermatol. Volume: 173(1) Pages: 268-271
  • DOI: 10.1111/bjd.13617.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased expression of thymus-specific proteasome subunit β5t in Down syndrome patients. (2015)
  • Author(s): Tomaru U, Tsuji T, Kiuchi S, Ishizu A, Suzuki A, Otsuka N, Ito T, Ikeda H, Fukasawa Y, Kasahara M.
  • Journal Title: Histopathology. Volume: 67(2) Pages: 235-244
  • DOI: 10.1111/his.12642.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Impact of c-Fos/Activator Protein-1 Inhibition on Allogeneic Pancreatic Islet Transplantation. (2015)
  • Author(s): Yoshida T, Yamashita K, Watanabe M, Koshizuka Y, Kuraya D, Ogura M, Asahi Y, Ono H, Emoto S, Mizukami T, Kobayashi N, Shibasaki S, Tomaru U, Kamachi H, Matsushita M, Shiozawa S, Hirono S, Todo S.
  • Journal Title: Am J Transplant. Volume: 15(10) Pages: 2565-2575
  • DOI: 10.1111/ajt.13338.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatal cardiac small-vessel involvement in ANCA-associated vasculitis: an autopsy case report. (2015)
  • Author(s): Iwasaki S, Suzuki A, Fujisawa T, Sato T, Shirai S, Kamigaki M, Otsuka N, Tomaru U, Ishizu A.
  • Journal Title: Cardiovasc Pathol. Volume: 24(6) Pages: 408-410
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2015.07.005.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Aberrant expression of proteasomes affects thymic T cell selection． (2015)
  • Author(s): Syota Miyajima, Utano Tomaru，Akihiro Ishizu, Shizuka Kiuchi，Masanori Kasahara．
  • Organizer: 第44回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] 胸腺T細胞選択におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの役割． (2015)
  • Author(s): 宮島祥太，外丸詩野，石津明洋，木内静香，大井智貴，笠原正典．
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] プロテアソーム機能低下マウスにおける記銘力障害の解析． (2015)
  • Author(s): 伊藤智樹，外丸詩野，大村優，戸松留花，石津明洋，笠原正典．
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5tの発現低下． (2015)
  • Author(s): 木内静香，外丸詩野，辻隆裕，石津明洋，鈴木昭，大塚紀幸，伊藤智樹，池田仁，深澤雄一郎，笠原正典．
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] Type B胸腺腫、胸腺癌におけるカテプシンの発現． (2015)
  • Author(s): 安部樹太朗，有賀茜，外丸詩野，木内静香，石津明洋，大塚紀幸，清水知浩，丸川活司，松野吉宏，笠原正典．
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 壁在結節を伴う卵巣粘液産生腺癌の3例． (2015)
  • Author(s): 河内麻里亜，横山達也，大塚紀幸，藤本俊郎，池田仁，高木芳武，石津明洋，外丸詩野，笠原正典．
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Remarks] 北海道大学医学研究科 病理学講座 分子病理学分野 ホームページ
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