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2013 Fiscal Year Research-status Report

低病原性寄生蠕虫を用いた自己免疫疾患の予防・治療に関する実験的研究

Research Project

Project/Area Number 25460523
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionUniversity of Occupational and Environmental Health, Japan

Principal Investigator

長田 良雄  産業医科大学, 医学部, 准教授 (80282515)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords自己免疫疾患 / 寄生虫 / 免疫修飾 / 住血吸虫 / 糖尿病
Research Abstract

本年度の主な成果:住血吸虫および腸管寄生線虫(H.polygyrus)の1型糖尿病(T1D)に対する抑制機構の解析
[実験結果] 一部の寄生蠕虫はT1Dを抑制すること、およびTh2偏位とともにM2マクロファージを誘導することが知られている。また、M2マクロファージはNODマウスにおける自然発症糖尿病を抑制することが報告されており、本実験系(STZ誘発T1D)においても糖尿病抑制性エフェクターになっている可能性が高い。実際に、上記2種の蠕虫について現在までに感染マウス膵リンパ節(PLN)におけるTh2サイトカイン遺伝子とM2マーカー遺伝子の発現上昇を確認している。一方で、いずれの虫の血糖値上昇抑制作用においても(Th2を誘導する)STAT6シグナルが必須ではないことが判明している。そこでSTAT6非存在下でもM2型のマクロファージ活性化が起きているか確認するため、マンソン住血吸虫(Sm)またはH. polygyrus(Hp)を感染させたSTAT6KOマウスのPLNにおけるM2マーカー発現をリアルタイムPCRで解析した。その結果、M2マーカーのうちArg-1, Retnlaの2つの遺伝子は野生型(WT)マウスに比べ発現上昇が抑制されていたが、Ym-1遺伝子はWTと同様の発現上昇が認められた。このことから、蠕虫感染があるとSTAT6KOマウスではWTマウスと異なるタイプ(Ym-1+)のM2様マクロファージが誘導されて、抗糖尿病効果を担っている可能性が示唆された。
[意義] 抗糖尿病効果をもつ寄生蠕虫やそのエフェクター分子を探索する際には、Th2応答誘導能ではなくM2マクロファージ誘導能を指標にするのが望ましいこと、その際には複数のM2マーカーの解析が必要であることなどが推測されるが、抗糖尿病エフェクター細胞と機能分子を確定するためには今後のさらなる検討が必要である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

概要に記載した実験に関しては実験系が確立済みであり、おおむね予定通りに進行している。特殊なマウスを必要とする実験に関してはマウスの準備(二重KOマウス作成・繁殖および適切な系統への戻し交配・繁殖)が若干遅れていたが、いったん準備できれば実験の遂行に支障はないと思われる。

Strategy for Future Research Activity

低病原性寄生蠕虫を含むさまざまな寄生虫の糖尿病抑制作用とM2マクロファージ誘導能の解析および細胞移入実験などを通じて、抑制性エフェクターとしてのM2マクロファージの可能性について検証する。また、新たに作成したSTAT6/IL-10二重KOマウスを用いて、本抑制作用におけるIL-4/IL-13とIL-10の冗長的関与の可能性について検討する。関節炎・EAEについては、縮小条虫やその抽出物の効果を検討し、効果が見られたものに関してはKOマウスを用いてサイトカインの関与を検証する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究全体としてはおおむね順調であるが、KOマウスの準備(STAT6/IL-10二重KOマウスの作成やSTAT6KOマウスおよびIL-10KOマウスの関節炎発症系統(DBA/1)への戻し交配など)が若干遅れたため、その部分の実験が手つかずであり研究費使用額が予定よりも少なかった。
現在STAT6/IL-10二重KOマウス作成自体は終了しており、繁殖により十分な数が得られ次第予定していた実験に取り掛かる。またDBA/1への戻し交配も終了しており、同様に繁殖を待って実験に供する。まずはマウスの実験を優先し、ラットを用いた実験は飼育スペースを考慮しながら適宜開始する。繰越し分の研究費はWTマウスやラットの購入費、および飼育に関わる研究補助員の人件費等に使用する予定である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2014 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Heligmosomoides polygyrus infection reduces severity of type 1 diabetes induced by multiple low-dose streptozotocin in mice via STAT6- and IL-10-independent mechanisms2013

    • Author(s)
      Osada Y, Yamada S, Nabeshima A, Yamagishi Y, Ishiwata K, Nakae S, Sudo K, Kanazawa T.
    • Journal Title

      Experimental Parasitology

      Volume: 135 (2) Pages: 388-396

    • DOI

      10.1016/j.exppara.2013.08.003.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Use of cell-free circulating schistosome DNA in serum, urine, semen, and saliva to monitor a case of refractory imported schistosomiasis hematobia2013

    • Author(s)
      Kato-Hayashi N, Yasuda M, Yuasa J, Isaka S, Haruki K, Ohmae H, Osada Y, Kanazawa T, Chigusa Y.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Microbiology

      Volume: 51 (10) Pages: 3435-3438

    • DOI

      10.1128/JCM.01219-13.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Unique T cells with unconventional cytokine profiles induced in the livers of mice during Schistosoma mansoni infection2013

    • Author(s)
      Adachi K, Osada Y, Nakamura R, Tamada K, Hamano S.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 (12) Pages: e82698

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0082698

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 寄生蠕虫が実験的1型糖尿病マウスの遺伝子発現に及ぼす効果(続報)2014

    • Author(s)
      長田良雄、加治つくし、神村直人、金澤保
    • Organizer
      第83回日本寄生虫学会大会
    • Place of Presentation
      愛媛大学城北キャンパス(松山)
    • Year and Date
      20140327-20140328
  • [Presentation] マンソン住血吸虫感染がマウス自然発症関節炎に及ぼす相反的効果2013

    • Author(s)
      長田良雄、中江進、須藤カツ子、金澤保
    • Organizer
      第66 回日本寄生虫学会南日本支部大会
    • Place of Presentation
      大分大学医学部 臨床中講義室(大分)
    • Year and Date
      20131102-20131103
  • [Presentation] マンソン住血吸虫感染時にマウスの肝臓内で増加する、ユニークなサイトカイン産生能を有するT細胞集団について2013

    • Author(s)
      安達圭志、長田良雄、中村梨沙、玉田耕治、濱野真二郎
    • Organizer
      第54回日本熱帯医学会大会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール(長崎)
    • Year and Date
      20131004-20131005
  • [Presentation] マンソン住血吸虫感染がマウス自然発症関節炎に及ぼす相反的影響2013

    • Author(s)
      長田良雄、中江進、須藤カツ子、金澤保
    • Organizer
      第54回日本熱帯医学会大会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール(長崎)
    • Year and Date
      20131004-20131005

URL: 

Published: 2015-05-28  

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