2014 Fiscal Year Research-status Report
新規エンテロウイルス複製阻害剤の探索および標的宿主因子の同定
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25460579
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
有田 峰太郎 国立感染症研究所, その他部局等, 研究員 (70356244)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ウイルス / 抗ウイルス薬 / 複製 / PI4KB / OSBP / 膜輸送 / 宿主因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
同定したヒット化合物を解析した結果、低い細胞毒性を示した化合物は、カプシド阻害剤、2C阻害剤、PI4KB阻害剤もしくはOSBP阻害剤であることが判明した。
次に、標的が未知であるピコルナウイルス複製阻害剤であるoxoglaucineおよびpachypodol (Ro 09-0179としても知られる)の解析を行った。これらは、標的が不明な植物由来のピコルナウイルス複製阻害剤の代表的なものである。解析の結果、驚いたことにどちらもPI4KB阻害剤であることが示された。これらの結果から、我々は以下の仮説(エンビロキシム仮説と名付けた)を提唱した。
“培養細胞に対して毒性を示さずに宿主活性を阻害する抗エンテロウイルス化合物は、全てPI4KB/OSBP経路を標的とする。” (エンビロキシム仮説)
多くの抗ピコルナウイルス化合物は、その標的が未知のまま報告されている。今回の発見は、これらの化合物がPI4KB/OSBP阻害剤であることを示唆する。これらの化合物は、抗ピコルナウイルス活性以外に種々の生物学的活性を示すことが報告されている場合がある。例えば、oxoglaucineは、抗血小板凝集作用、リンパ球減少作用、Toll-like-receptorを介する免疫反応の抑制作用、抗マラリヤ活性を示すことが報告されている。リンパ球減少作用と抗マラリヤ活性はPI4KB阻害活性で説明できるが、その他の活性については今後の解析が必要である。また、pachypodolは、ブレフェルジンAで誘導されるゴルジ分解に拮抗作用を示すことが知られているが、今回の研究でこの拮抗作用がPI4KB阻害活性によるものであり、またOSBPの阻害もこの拮抗作用を生じることが明らかになった。今回の発見により、標的が未知と報告されている抗ピコルナウイルス化合物の示す生物学的活性を再解析することにより、PI4KBもしくはOSBPの未知の機能を効率よく探索することが可能になった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
同定したヒット化合物の標的宿主因子を同定できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
予定通りに推進する予定である。
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| Causes of Carryover |
前々年度と前年度の会計処理の遅れのため、振込手数料を考慮して正確な残高を知ることができなかったため、一部の試薬の発注を行うことができなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
発注できなかった一部の試薬について速やかに発注を再開した。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Itraconazole inhibits enterovirus replication by targeting the oxysterol-binding protein2015
Author(s)
Strating JR, van der Linden L, Albulescu L, Bigay J, Arita M, Delang L, Leyssen P, van der Schaar HM, Lanke KH, Thibaut HJ, Ulferts R, Drin G, Schlinck N, Wubbolts RW, Sever N, Head SA, Liu JO, Beachy PA, De Matteis MA, Shair MD, Olkkonen VM, Neyts J, van Kuppeveld FJ.
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Journal Title
Cell reports
Volume: 10
Pages: 600, 615
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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