海洋生物を創薬ソースとしたＣ型慢性肝炎治療薬候補化合物の探索

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460985
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 山下 篤哉 山梨大学, 総合研究部, 助教 (00334871)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 抗ウイルス剤

Outline of Annual Research Achievements

本研究より同定したHCV NS3ヘリカーゼ抑制活性を持つ海洋生物由来の幾つかの化合物は、ヒドロキシアントラキノン構造を持つことからHCV NS3ヘリカーゼ抑制活性にはヒドロキシアントラキノン構造が重要であると考えた。そこで、様々なヒドロキシアントラキノン誘導体を入手し、HCV NS3ヘリカーゼ抑制活性の強いものを探索した。その結果、HCV NS3ヘリカーゼ抑制活性の強い化合物としてsennidin Aとhypericinを見出した。次に、これら２つの化合物のHCV増殖抑制活性及び細胞毒性についてHCVレプリコン細胞を用いて検討を行った。その結果、sennidin AはHCV増殖抑制活性が見られなかったが、hypericinは細胞毒性が見られない濃度でHCV増殖抑制活性があった。更に、hypericinのHCV増殖抑制活性のメカニズムについて詳細に検討した結果、ATPアーゼ及びNS3タンパクのRNA結合を抑制することを見出した。従って、hypericin によるHCV NS3ヘリカーゼの活性低下は、ATPアーゼ及びNS3タンパクのRNA結合を抑制することによって起こり、その結果、HCVの増殖を抑制すると考えられた。また、NS2/3 プロテアーゼ活性抑制化合物については、昨年度から引き続き、海洋生物抽出物ライブラリー及び海洋生物由来精製化合物を入手し検討を行ったが、検討を行ったサンプルの中にはNS2/3 プロテアーゼ抑制活性を有するものは無かった。

Research Products

• [Journal Article] Identification of Hydroxyanthraquinones as Novel Inhibitors of Hepatitis C Virus NS3 Helicase. (2015)
  • Author(s): Furuta A, Tsubuki M, Endoh M, Miyamoto T, Tanaka J, Salam KA, Akimitsu N, Tani H, Yamashita A, Moriishi K, Nakakoshi M, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Noda N.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 16 Pages: 18439-18453
  • DOI: 10.3390/ijms160818439
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deep sequencing and phylogenetic analysis of variants resistant to interferon-based protease inhibitor therapy in chronic hepatitis induced by genotype 1b hepatitis C virus. (2015)
  • Author(s): Sato M, Maekawa S, Komatsu N, Tatsumi A, Miura M, Muraoka M, Suzuki Y, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Uetake T, Inoue T, Sato T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 89 Pages: 6105-6116
  • DOI: 10.1128/JVI.03127-14.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of antiviral agents targeting hepatitis B virus promoter from extracts of Indonesian marine organisms by a novel cell-based screening assay. (2015)
  • Author(s): Yamashita A, Fujimoto Y, Tamaki M, Setiawan A, Tanaka T, Okuyama-Dobashi K, Kasai H, Watashi K, Wakita T, Toyama M, Baba M, de Voogd NJ, Maekawa S, Enomoto N, Tanaka J, Moriishi K.
  • Journal Title: Marine Drugs Volume: 13 Pages: 6759-6773
  • DOI: 10.3390/md13116759.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Involvement of FKBP6 in hepatitis C virus replication. (2015)
  • Author(s): Kasai H, Kawakami K, Yokoe H, Yoshimura K, Matsuda M, Yasumoto J, Maekawa S, Yamashita A, Tanaka T, Ikeda M, Kato N, Okamoto T, Matsuura Y, Sakamoto N, Enomoto N, Takeda S, Fujii H, Tsubuki M, Kusunoki M, Moriishi K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 5 Pages: 16699
  • DOI: 10.1038/srep16699.
• [Journal Article] Hepatitis B virus efficiently infects non-adherent hepatoma cells via human sodium taurocholate cotransporting polypeptide. (2015)
  • Author(s): Okuyama-Dobashi K, Kasai H, Tanaka T, Yamashita A, Yasumoto J, Chen W, Okamoto T, Maekawa S, Watashi K, Wakita T, Ryo A, Suzuki T, Matsuura Y, Enomoto N, Moriishi K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 5 Pages: 17047
  • DOI: 10.1038/srep17047.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 海綿由来セキステルペン系化合物metachromin AのB型肝炎ウイルスコアプロモーター抑制活性を介した抗ウイルス活性. (2015)
  • Author(s): 山下篤哉, 田中智久, 土橋香織, 葛西宏威, 渡士幸一, 脇田隆字, 外山正明, 馬場昌範, 前川伸哉, 榎本信幸, 玉城麻友美, 田中淳一, 森石恆司
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] B型肝炎ウイルスコアプロモーター転写阻害剤のハイスループットスクリーニング. (2015)
  • Author(s): 古谷祐, 森田直子, 佐藤裕美, 山下篤哉, 森石恆司, 小嶋聡一
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Metachromin A, sesquiterpene from marine sponge Dactylospongia metachromia, exerts anti-HBV activity via inhibition of HBV core promoter. (2015)
  • Author(s): Atsuya Yamashita, Tomohisa Tanaka, Kaori Okuyama-Dobashi, Hirotake Kasai, Koichi Watashi, Takaji Wakita, Masaaki Toyama, Masanori Baba, Kohji Moriishi
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] Hepatitis B virus downregulates expression of CIDE-B and CIDE-C and impairs lipid droplet growth. (2015)
  • Author(s): Jun Yasumoto， Hirotake Kasai， Tomohisa Tanaka， Koichi Watashi，Takaji Wakita，Atsuya Yamashita，Kaori Dobashi-Okuyama1，Kohji Moriishi
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] Inhibitory effect of tyrphostin derivative HD-31 on hepatitis C virus replication via regulation of reactive oxygen species production. (2015)
  • Author(s): Ryota Amano，Atsuya Yamashita，Hirotake Kasai，Kohji Moriishi
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] Characterization of the IRES activity in equine hepacivirus 5’UTR. (2015)
  • Author(s): Tomohisa Tanaka，Chen Wenjia，Teruhime Otoguro，Hirotake Kasai，Atsuya Yamashita, Kohji Moriishi
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] Screening of presenilin inhibitors for identification of anti-HCV compound. (2015)
  • Author(s): Teruhime Otoguro，Tomohisa Tanaka，Hirotake Kasai，Atsuya Yamashita，Kohji Moriishi
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [Presentation] カイメン由来化合物metachromin A及びその類縁化合物の抗HBVの検討 (2015)
  • Author(s): 山下篤哉, 田中智久, 葛西宏威, 渡士幸一, 脇田隆字, 外山正明, 馬場昌範, 前川伸哉, 榎本信幸, 玉城麻友美, 田中 淳一, 森石恆司
  • Organizer: 第25回抗ウイルス療法学会
  • Place of Presentation: 国立感染症研究所（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-05-22 – 2015-05-24
• [Remarks] 山梨大学医学部 微生物学講座
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/microbio/Microbiology_Yamanashi_Uni_Japanese/Home.html
• [Remarks] 山梨大学 研究者総覧
  • URL: http://erdb.yamanashi.ac.jp/rdb/A_DispInfo.Scholar/4_5_4/E88A6696C4043E75.html