慢性肝疾患における肝細胞障害と肝内凝固亢進状態の関連性に関する検討

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461016
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 西口 修平 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10192246)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (40236914) ; 榎本 平之 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (40449880)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 凝固亢進 / 肝障害 / 肝線維化

Outline of Annual Research Achievements

劇症肝炎にみられる広範肝壊死は、凝固亢進から生じる微小循環障害が有力な機序である。本研究は、慢性の肝細胞障害に、微小循環障害がどのように関与するのか検討した。
血漿中の凝固因子であるフォン・ウィルブランド因子(vWF)、トロンビン・アンチトロンビンⅢ複合体(TAT)、プロトロンビンフラグメントF1+2、プロテインC(PC)、プロテインS抗原(PS)を測定したが、多くの凝固因子が連動して動いている症例は稀であり、生体内での凝固因子系の暴走に対する多重の制御機構の存在が示唆された。
肝生検検体を用いたvWFの免疫染色は、肝組織中の類洞に特異的で、肝組織全体に観察された。また肝疾患で高値を示すPAI-Iは、同様に類洞が染色された。肝臓で産生される糖タンパクのフィブリノーゲンは、血小板凝集による止血に重要な因子であるが、これは肝細胞がすりガラス状に染色された。血漿中の凝固因子、肝組織中の局在より、肝障害次には凝固亢進状態に陥っており、vWF高値、PC、PS低値から微小血栓が形成されやすい状況が存在し、TAT、F1+2の結果から一部の症例においてトロンビンが過剰産生されていることが明らかとなった。
今回検討した症例の一部でFibroscanやAPRIなどの他の線維化マーカーを用いて肝硬度を測定した。vWFは、APRIなどの各種線維化診断マーカーと弱い正の相関性を示した。また、造影超音波による門脈血流量および流速の測定法を行った。肝組織内の微小血栓の存在は、門脈血流量や流速を低下させることが予測されたが、造影超音波・ドップラー法を用いての計測は困難であった。
当初予測していたよりも凝固因子に異常をきたす症例はかなり限定され、ALT300IU以上の高度の異常例でないと凝固亢進状態に至らない。よって、このような臨床検体を確保することが困難であり、研究成果をあげる上での大きな障害となった。