2013 Fiscal Year Research-status Report
ヘプシジンを介した心不全における貧血と鉄欠乏の機序の解明と新たな治療の検証
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25461047
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
塙 晴雄 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40282983)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏村 健 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70419290)
小澤 拓也 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70467075)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 心不全 / 肝うっ血 / 貧血 / 鉄欠乏 / ヘプシジン / BMP-6 / IL-6 / Toll様受容体 |
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| Research Abstract |
心不全では貧血、鉄欠乏が高頻度に合併し、それが予後に大きく関わることが報告されている。我々は、肝うっ血が心不全の貧血、鉄欠乏の一つの大きな要因ではないかと考え、特に鉄代謝の中心的ホルモンであるヘプシジンが重要な役割を演じるのではないかと仮説を立てた。そこで、ラットの下大静脈を手術によって狭窄させ、肝うっ血モデルを作成し、貧血、鉄欠乏の有無、ヘプシジンの動態、ヘプシジンの発現に関わる諸因子を調べた。肝うっ血モデルでは、出血、溶血モデルと異なり、貧血になってもヘプシジンの発現が抑制されず、血清鉄、トランスフェリン飽和度が持続的に低下し、貧血が慢性期まで継続した。ヘプシジンの不適切な発現は、肝細胞内の鉄濃度の上昇によるBMP-6の誘導、肝臓内の炎症によるIL-6の誘導により生じるのではないかと考えられた。またこのIL-6の誘導は、デンジャーシグナルとしてのヘムやヘモグロビンによるTLR-4を介した反応と考えられた。以上の結果は、J Cardiac Fail 2014に報告した。次に臨床的に高頻度に肝うっ血が生じる心疾患として肺高血圧症があることから、モノクロタリン肺高血圧モデルで貧血、鉄欠乏の有無、ヘプシジンの動態を調べた。現在までの検討では、急性期には貧血が進行し、ヘプシジンの不適切な発現がみられている。また、臨床例で当科に心不全で入院した症例の貧血、鉄動態、ヘプシジンの血中濃度を測定し、肝うっ血との関係を調べた。現在までの検討では、炎症、腫瘍のない症例で、貧血がみられる場合には肝うっ血のある症例で肝うっ血がない症例よりもヘプシジンの濃度が高い傾向がみられている。以上の結果は、第78回日本循環器学会学術集会で報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝うっ血が、ヘプシジンを介して貧血、鉄欠乏を引き起こすことについて、ラットの肝うっ血モデルを用いて証明し、科学雑誌に報告できた。現在は、心疾患モデルで肝うっ血が生じるモノクロタリンラットモデルおよび当科に入院した心不全貧血症例でそれらを解析中であり、現段階では肝うっ血が貧血に関わっていることを示唆する所見が出つつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
モノクロタリン肺高血圧ラットでの更なる検討によってその再現性を調べると伴に、臨床症例をさらに追加して調べることによって、心疾患による貧血の要因としての肝うっ血の重要性、ヘプシジンの重要性を証明していく予定である。また、左心不全によって生じてくる低酸素血症が、ヘプシジン産生にどのような影響を及ぼすかを検討し、肝うっ血だけでない心不全に生じる様々な要因が、ヘプシジンの産生、貧血、鉄動態にどのような影響を及ぼすかを検討する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
現在進行中のモノクロタリン肺高血圧モデルによる右心不全における貧血鉄欠乏の機序の解明およびヒトの心不全症例でのヘプシジン測定の予定である。以上の検討のため、様々な試薬および動物購入代、動物飼育代として使用予定である。またその成果を公表するために、学会発表および論文発表の予定である。
モノクロタリン肺高血圧モデルラット作成のための試薬、動物購入、飼育費用。肝臓、心臓組織中のヘプシジン、ヘプシジン誘導蛋白の遺伝子発現測定のためのRNA抽出、cDNA合成、定量的RT-PCRのための試薬の購入。血中ヘプシジン、ヘプシジン誘導蛋白濃度測定のためのELISA KITの購入。肝臓、心臓組織標本作製、免疫組織染色のための抗体購入。学会で発表のための旅費および論文投稿の費用。
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Research Products
(3 results)
