2016 Fiscal Year Annual Research Report
Novel treatment for pulmonary arterial hypertension targeting endothelial mesenchymal transition.
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25461197
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
長岡 鉄太郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70407295)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
守尾 嘉晃 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30365663)
高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / 血管平滑筋 / 内皮間葉系転換 / PDGF / FGF / VEGF / Nintedanib |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行期の肺動脈性肺高血圧症（PAH）の主病態は、閉塞性増殖性内膜病変による血管床の減少である。この内膜病変を構成する細胞は、血管内皮細胞と間葉系細胞の両方の性質を持ち、血管内皮間葉系転換（EndMT）の関与が示唆されている。現在使用できるPAH治療薬は血管拡張薬のみであり、我々はEndMTを含む血管リモデリングを標的とした新規PAH治療薬の開発を目的とした。PDGF・FGF・VEGFの3系統の増殖因子に対するチロシンキナーゼ阻害薬であるNintedanibに注目して検証を行った。
最初に、TGFβ＋TNFα＋IL-1βにより、ヒト肺末梢血管内皮細胞（HPMVEC）にEndMTを誘導した。EndMT誘導によりHPMVECは紡錘形に形態変化し、内皮系マーカー（CD31、vWFなど）が減少、間葉系マーカー（Fibronectin、Collagen1など）が増加するが、NintedanibはEndMTの誘導による間葉系マーカーの発現を抑制した。次に、PDGFやFGFによって増殖誘導したヒト肺血管平滑筋（HPASMC）を用いてNintedanibの増殖抑制効果を検証した。CCK-8 assayを用いた検証ではNintedanibはHPASMCの増殖を抑制し、リン酸化したERKとAKTの発現も減少した。さらに、ヒトPAHと類似した血管病変を有するPAHモデルラットを用いて、Nintedanib慢性投与の効果を検証した。VEGF受容体阻害薬＋3週間の慢性低酸素曝露によって肺動脈圧が上昇したモデルラットに対して、Nintedanibをその後2週間投与した結果、増殖した肺血管病変の頻度は減少し肺動脈圧と右室肥大は軽快した。
以上の検証から、肺動脈内皮細胞の形質転換や平滑筋細胞増殖の抑制を介して、Nintedanibは抗リモデリング効果を有する新規PAH治療薬になり得る可能性があると考えた。
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