2013 Fiscal Year Research-status Report
孤発性筋萎縮性側索硬化症の進行・病像に関連する遺伝子・分子の探索と同定
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25461277
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (90547457)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 宏久 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (10378177)
伊藤 瑞規 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (50437042)
平川 晃弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90609330)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 疾患コホート / 遺伝子多型 / 予後因子 |
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| Research Abstract |
多施設共同ALS疾患コホートであるJaCALSに登録された520例の孤発性ALS患者縦断像の解析により、頸部筋力低下の程度がALS患者の生存期間や嚥下機能、上肢機能の維持など多彩な予後予測に有用であることを示した。
代表的なALS重症度スケールであるALSFRS-Rの経時的変化パターンについて、孤発性ALS患者465例の経過を非線形混合分布モデルを用いて4パターンに分類した。その中で急速進行型に関連する遺伝子多型を70万SNPs（一塩基多型）＋25万exome variantsタイピング結果を用いて探索した。その結果、p値が10の-8乗台で関連を示すSNPsを7個見出した。それらは大部分の例で連鎖不平衡状態にあり、日本人の大規模ゲノム情報データベースであるHGVDにて、マイナーアレルホモの場合に特定の遺伝子発現低下と結びついていることが示された。
Exploration群として孤発性ALS患者514例、Validation群として292例について、発症から死亡または気管切開を伴う人工呼吸器装着までの期間と70万 SNPs＋25万exome variantsとの関連を解析した。解析方法としてMultivariate Coxを用い、発症年齢とリルゾールの有無を調整した。Exploration群でp値が10の-5乗台以下となったSNPsをValidation群で検証した。その結果、Exploration群とValidation群のメタ解析でp値が10の-9乗台を示すSNPを一つ、10の-8乗台を示すSNPを一つ見出した。
孤発性ALS患者の症状進行や生命予後と関連する臨床的因子および遺伝子多型を明らかにしつつある。ALS病態抑止治療開発に向けて、これらは治療開発の標的分子同定や治験計画策定の基盤情報になることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既に重症度スケールの急速な進行に関わる遺伝子多型および生存期間と関わる遺伝子多型を10のー8台以下のp値で見出しており、順調な進捗である。
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| Strategy for Future Research Activity |
JaCALSに登録された追加検体を用いて70万SNPs＋25万exome variantsの追加タイピングを実施する。追加タイピングデータと経時的臨床情報を用いて、ALSFRS-Rの経時的変化パターンと関連するSNPsのバリデーションを試みる。また、Multivariate Coxを用いた生存解析において、追加タイピングデータを用いてvalidation群の補強を行う。
本研究において、ALSFRS-Rが急速に低下する急速進行型への関連が示されたSNPsがマイナーアレルホモであると、特定の遺伝子発現が低下することが日本人大規模ゲノム情報データベースHGVDにおいて示されている。JaCALSにおいて保存されている不死化細胞（B-cell line）を用いて、これらのSNPsのアレルパターンにより実際に患者由来の細胞で遺伝子発現レベルが異なっているかどうか検証を行う。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Evaluation of SLC20A2 mutations that cause idiopathic basal ganglia calcification in Japan.2014
Author(s)
Yamada M, Tanaka M, Takagi M, Kobayashi S, Taguchi Y, Takashima S, Tanaka K, Touge T, Hatsuta H, Murayama S, Hayashi Y, Kaneko M, Ishiura H, Mitsui J, Atsuta N, Sobue G, Shimozawa N, Inuzuka T, Tsuji S, Hozumi I.
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Journal Title
Neurology
Volume: 82
Pages: 705-12
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Japanese and American ALS patient preferences regarding TIV (tracheostomy with invasive ventilation): A cross-national survey.2014
Author(s)
Rabkin J, Ogino M, Goetz R, McElhiney M, Hupf J, Heitzman D, Heiman-Patterson T, Miller R, Katz J, Lomen-Hoerth C, Imai T, Atsuta N, Morita M, Tateishi T, Matsumura T, Mitsumoto H.
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Journal Title
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.
Volume: -
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neck weakness is a potent prognostic factor in sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients.2013
Author(s)
Nakamura R, Atsuta N, Watanabe H, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Tanaka F, Izumi Y, Morita M, Ogaki K, Taniguchi A, Aiba I, Mizoguchi K, Okamoto K, Hasegawa K, Aoki M, Kawata A, Abe K, Oda M, Konagaya M, Imai T, Nakagawa M, Tsuji S, Kaji R, Nakano I, Sobue G.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry.
Volume: 84
Pages: 1365-71
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ERBB4 mutations that disrupt the neuregulin-ErbB4 pathway cause amyotrophic lateral sclerosis type 19.2013
Author(s)
Takahashi Y, Fukuda Y, Yoshimura J, Toyoda A, Kurppa K, Moritoyo H, Belzil VV, Dion PA, Higasa K, Doi K, Ishiura H, Mitsui J, Date H, Ahsan B, Matsukawa T, Ichikawa Y, Moritoyo T, Ikoma M, Hashimoto T, Kimura F, Murayama S, Onodera O, Nishizawa M, Yoshida M, Atsuta N, Sobue G; JaCALS, ・・12名略・・, Tsuji S.
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Journal Title
Am J Hum Genet.
Volume: 93
Pages: 900-5
DOI
Peer Reviewed
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