孤発性筋萎縮性側索硬化症の進行・病像に関連する遺伝子・分子の探索と同定

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461277
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (90547457)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177) ; 伊藤 瑞規 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (50437042) ; 平川 晃弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90609330)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ゲノム遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

多施設共同ALS疾患コホートJaCALSに登録された孤発性ALS患者縦断像の解析により、生存期間に影響する臨床的因子と重症度スケール（ALSFRS-R）の低下に影響する因子を統合的に解析し、それぞれに影響する因子は一部異なるが、発症年齢が共通して強く影響する因子であることを示した。
JaCALSにおける孤発性ALS患者648例の縦断像解析により、発症年齢が臨床像に与える影響を解析した。その結果、構音障害や嚥下障害が初発症状である割合は高齢群で有意に大きく、上肢筋力低下で発症する割合は若年群で有意に大きかった。また、構音障害などの球麻痺症状の進行は高齢群でより速かったが、上肢筋力低下症状の進行に対して年齢は影響していなかった。発症年齢の影響は部位により異なることが明らかとなり、高齢で発症する孤発性ALSと若年で発症する孤発性ALSの背景因子が異なる可能性が示された。
代表的なALS重症度スケールであるALSFRS-Rの経時的変化パターンについて、孤発性ALS患者465例の経過を非線形混合分布モデルを用いて4パターンに分類した。その中で急速進行型に関連する遺伝子多型を、70万SNPs（一塩基多型）＋25万exome variantsタイピング結果を用いてゲノムワイド関連解析により探索した。その結果、p値が10の-8乗台で関連を示すSNPsを7個見出した。これらのSNPsが筋の構造と機能に重要な役割を果たすタンパクであるTitinの発現低下と関連することを示した。
以上のように本研究から、孤発性ALS患者の多彩な臨床経過、進行、予後に関連する臨床的因子および遺伝子多型が同定された。

Research Products

• [Journal Article] Age of onset differentially influences the progression of regional dysfunction in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • Author(s): Yokoi D, Atsuta N, Watanabe H, Nakamura R, Hirakawa A, Ito M, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Taniguchi A, Oda M, Abe K, Mizoguchi K, Kano O, Kuwabara S, Kaji R, Sobue G; JaCALS.
  • Journal Title: J Neurol. Volume: Epub ahead of print Pages: -
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A rapid functional decline type of amyotrophic lateral sclerosis is linked to low expression of TTN. (2016)
  • Author(s): Watanabe H, Atsuta N, Hirakawa A, Nakamura R, Nakatochi M, Ishigaki S, Iida A, Ikegawa S, Kubo M, Yokoi D, Watanabe H, Ito M, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Kanai K, Taniguchi A, Aiba I, Abe K, Mizoguchi K, Oda M, Kano O, Okamoto K, Kuwabara S, Hasegawa K, Imai T, Kawata A, Aoki M, Tsuji S, Nakashima K, Kaji R, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry. Volume: Epub ahead of print Pages: -
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-311541.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Next-generation sequencing of 28 ALS-related genes in a Japanese ALS cohort. (2016)
  • Author(s): Nakamura R, Sone J, Atsuta N, Tohnai G, Watanabe H, Yokoi D, Nakatochi M, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Tanaka F, Li Y, Izumi Y, Morita M, Taniguchi A, Kano O, Oda M, Kuwabara S, Abe K, Aiba I, Okamoto K, Mizoguchi K, Hasegawa K, Aoki M, Hattori N, Tsuji S, Nakashima K, Kaji R, Sobue G; JaCALS.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: 39:219 Pages: e1-8
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.11.030.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients. (2015)
  • Author(s): Watanabe H, Atsuta N, Nakamura R, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Tomiyama H, Taniguchi A, Aiba I, Abe K, Mizoguchi K, Oda M, Kano O, Okamoto K, Kuwabara S, Hasegawa K, Imai T, Aoki M, Tsuji S, Nakano I, Kaji R, Sobue G.
  • Journal Title: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. Volume: 16 Pages: 230-6
  • DOI: 10.3109/21678421.2014.990036.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] A rapid functional decline type of sporadic ALS is linked to low expression of TTN (2015)
  • Author(s): Naoki Atsuta, Hazuki Watanabe, Akihiro Hirakawa, Ryoichi Nakamura, Masahiro Nakatochi, Shinsuke Ishigaki, Aritoshi Iida, Shiro Ikegawa, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Takashi Imai, Masashi Aoki, Kenji Nakashima, Ryuji Kaji, Gen Sobue
  • Organizer: 26th International Symposium on ALS/MND
  • Place of Presentation: Orlando( USA)
  • Year and Date: 2015-12-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 我が国のALS患者に対する非侵襲的換気補助療法(NPPV)の転帰と予後 (2015)
  • Author(s): 熱田 直樹, 渡辺 はづき, 中村 亮一, 横井 大知, 渡辺 宏久, 伊藤 瑞規, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 織田 雅也, 狩野 修, 溝口 功一, 阿部 康二, 桑原 聡, 梶 龍兒, 祖父江 元
  • Organizer: 第33回日本神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-11-27
• [Presentation] 教育講演「一歩進んだALS診療」いかに予後予測を行うか (2015)
  • Author(s): 熱田直樹、祖父江元
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • Year and Date: 2015-05-21
  • Invited