2014 Fiscal Year Research-status Report
HTLV-1関連脊髄症において新規に同定した病原性ヘルパーCD4+T細胞の解析
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25461294
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
山野 嘉久 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80445882)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三須 建郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00396491)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 内科系臨床医学 / 神経内科学 / 神経病態免疫学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、免疫性疾患の病態形成における“CD4+ ヘルパーT細胞の分化異常”の重要性が注目されている。HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）感染者の一部に発症する脊髄の慢性炎症性疾患であり、申請者は最近、HAM患者の髄液と脊髄組織において、ウイルスの作用によって分化異常を来したと考えられる新規の病原性CD4+ ヘルパーT細胞を発見した。この研究では、本細胞の疾患特異性、細胞機能、特徴的な発現分子を解析してその特性を明らかにし、本細胞に基づくHAMの診断や治療応用へと展開するための研究基盤の確立を目的とする。平成25年度は、本細胞からのIFN-γ産生刺激による脊髄astrocyteからのCXCL10（CXCR3リガンド）過剰産生誘発と、それによるCXCR3+ T細胞の遊走が、HAMの脊髄における炎症慢性化機構の主軸となっていることを証明し、論文発表した（Brain, 2013）。さらに平成26年度は、HAMの髄液や脊髄病変部におけるCCR4+CD4+ T細胞が、Th1マーカーであるCXCR3を共発現し、炎症性サイトカインIFN-γを産生するTh1細胞様の異常細胞に変化し増加していることを明らかにした。さらにそのメカニズムとして、HTLV-1由来の機能遺伝子であるtaxが、転写因子Sp1を介してTh1マスター転写因子であるT-betの発現を誘導し、その結果Th1様細胞への分化異常を誘導することを示し、論文発表した（J Clin Invest 2014）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者らが近年発見したHAMにおける新規の病原性T細胞の特性を解析することにより、これまで不明であったHAMにおける炎症慢性化機構を明らかとし、国際的一流雑誌に掲載された（Brain 2013）。さらに、本細胞のウイルスによる発生機構を明らかにし、国際一流雑誌に掲載された（J Clin Invest 2014）。このように、国際一流の研究者によるレビューの評価に値する研究成果を達成しており、研究活動はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、本細胞の疾患特異性について検討する。具体的には、他の免疫性神経疾患（多発性硬化症MS、視神経脳脊髄炎NMO）患者の髄液細胞におけるCD4+CCR4+CXCR3+ T細胞の存在の有無や割合、そのHTLV-1感染の有無による差について解析する。これらの解析により、本細胞がHAMに特異的であるのか、免疫性疾患全般的に重要な細胞であるのかについて明らかにする。また、HAMとHTLV-1感染MSまたはNMOとの鑑別診断における有用性について検討する。
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[Journal Article] The E3 ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis through negative regulation of PGC-1β.2015
Author(s)
Fujita H, Yagishita N, Aratani S, Saito-Fujita T, Morota S, Yamano Y, Hansson MJ, Inazu M, Kokuba H, Sudo K, Sato E, Kawahara KI, Nakajima F, Hasegawa D, Higuchi I, Sato T, Araya N, Usui C, Nishioka K, Nakatani Y, Maruyama I, Usui M, Hara N, Uchino H, Elmer E, Nishioka K, Nakajima T.
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Journal Title
EMBO J
Volume: 34(8)
Pages: 1042-1055
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Mogamulizumab, an anti-CCR4 antibody, targets human T-lymphotropic virus type 1-infected CD8+ and CD4+ T cells to treat associated myelopathy.2015
Author(s)
Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, Araya N, Yagishita N, Ando H, Kunitomo Y, Takahashi K, Tanaka Y, Shibagaki Y, Nishioka K, Nakajima T, Hasegawa Y, Utsunomiya A, Kimura K, Yamano Y.
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Journal Title
J Infect Dis
Volume: 211(2)
Pages: 238-248
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] HLVL-1 induces a Th1-like state in CD4+CCR4+ T cells.2014
Author(s)
Araya N, Sato T, Ando H, Tomaru U, Yoshida M, Coler-Reilly A, Yagishita N, Yamauchi J, Hasegawa A, Kannagi M, Hasegawa Y, Takahashi K, Kunitomo Y, Tanaka Y, Nakajima T, Nishioka K, Utsunomiya A, Jacobson S, Yamano Y.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 124(8)
Pages: 3431-3442
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 難病研究資源バンクにおける収集試料のHLAタイピング実施による難病研究の推進.2014
Author(s)
夛田まや子, 平田誠, 佐々木光穂, 樋野村亜希子, 前畑みどり, 高橋一朗, 増井徹, 山野嘉久, 吉良潤一, 米田悦啓, 坂手龍一.
Organizer
第23回日本組織適合性学会大会
Place of Presentation
長崎県（長崎市）〔長崎大学坂本キャンパス〕
Year and Date
2014-09-13 – 2014-09-15
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[Presentation] HTLV-1によるHTLV-1関連脊髄症（HAM）病原性T細胞の発生機構の解析.2014
Author(s)
新谷奈津美, 佐藤知雄, 安藤仁, 外丸詩野, Ariella Coler-Reilly, 八木下尚子, 山内淳司, 長谷川温彦, 神奈木真理, 田中勇悦, 宇都宮與, 山野嘉久.
Organizer
第1回日本HTLV-1学会学術集会
Place of Presentation
東京都（港区）〔東京大学医科学研究所〕
Year and Date
2014-08-22 – 2014-08-24
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[Presentation] HTLV-1関連脊髄症(HAM)患者登録システム「HAMねっと」の患者満足度調査.2014
Author(s)
八木下尚子, 有福厚孝, 菊池崇之, 木村未祐奈, 佐藤健太郎, 石川美穂, 鈴木弘子, 小池美佳子, 齊藤祐美, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 木村美也子, 高田礼子, 山野嘉久.
Organizer
第1回日本HTLV-1学会学術集会
Place of Presentation
東京都（港区）〔東京大学医科学研究所〕
Year and Date
2014-08-22 – 2014-08-24
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