2014 Fiscal Year Research-status Report
ヘパトカインセレノプロテインPによる"運動療法抵抗性"誘導機構の解明
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25461334
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
御簾 博文 金沢大学, 医学系, 准教授 (80447680)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ヘパトカイン / 運動療法抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでに、肝臓由来分泌タンパクであるセレノプロテインP (以下SeP)がインすr0院抵抗性を誘導することで高血糖を惹起する”ヘパトカイン”であることを明らかにしてきた (Misu et al. Cell Metabolism 2010)。本研究においては、SePが運動の感受性に与える影響を培養細胞およびマウスを用いて検討している。培養筋管細胞において、SePタンパク投与は活性酸素種H2O2依存性のAMPKリン酸化を阻害することを見出した。さらにSePタンパク処置はAMPKの下流にあるとされるPGC-1やUCP3の遺伝子発現を減弱させた。加えて動物実験においてはSeP欠損マウスは急性運動直後に筋でAMPKリン酸化が増強していること、この欠損マウスは慢性運動トレーニングに対する感受性が増強していることを見出した。これらの結果はヘパトカインであるSePが運動時に生じる活性酸素・AMPK・PGC-1経路を抑制することで、運動療法の抵抗性・不応性を誘導することを強く示唆する。加えて申請者は、siRNAを用いたスクリーニングから筋管細胞C2C12において、膜タンパクX1がSePの受容体として機能することを見出している。ヘパトカインSeP・骨格筋受容体X1経路は、運動療法の感受性を制御する経路として重要な役割を果たしており、新たな２型糖尿病の薬物療法開発におけるターゲットであると思われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初申請者が仮定したとおりに、C2C12筋管細胞においてもSeP欠損マウスにおいても、ヘパトカインSePが運動療法の効果を減弱することを示す結果が得られてきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、骨格筋での膜タンパクX1の欠損マウスが生まれてきており、このマウスのフェノタイプを明らかにしていく。
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| Causes of Carryover |
当初予定したよりも順調に細胞実験が進行したため、細胞培養実験費用で余分が生じ、来年度の動物実験費用に使用することとした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額は動物実験関連の費用にて使用する。
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[Journal Article] Vildagliptin vs liraglutide as a second-line therapy switched from sitagliptin-based regimens in patients with type 2 diabetes: A randomized, parallel-group study.2015
Author(s)
Takeshita Y, Takamura T, Kita Y, Otoda T, Kato K, Wakakuri H, Yamada M, Misu H, Matsushima Y, Kaneko S
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 6
Pages: 192-200
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S.
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Journal Title
Liver Int.
Volume: 35
Pages: 582-590
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells.2014
Author(s)
Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T.
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Journal Title
Diabetologia.
Volume: 57
Pages: 1968-1976
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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