C/EBPβの制御による慢性骨髄性白血病幹細胞の維持機構の解明と治療への応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461415
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 平位 秀世 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50315933)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 慢性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / サイトカイン / 骨髄微小環境

Outline of Annual Research Achievements

BCR-ABL融合蛋白質が原因となって生じる慢性骨髄性白血病(CML)の予後は、チロシンキナーゼ阻害剤の登場によって大きく改善しているが、治療抵抗性や治療中止後の再発が問題となっている。このような問題の根源には白血病幹細胞が関わっていることが明らかとなっており、CML幹細胞の根絶を目指した治療法の開発は喫緊の課題である。
近年我々は、転写因子C/EBPbetaがBCR-ABLの下流で活性化され、骨髄球系への分化を促進するとともに白血病幹細胞を枯渇させる方向で作用することを見出した。しかし、実際にはCML幹細胞は生体内で長期に維持されることから、造血微小環境ではC/EBPbetaの発現・機能は抑制されていることを示唆する。
本研究では骨髄の低酸素環境に注目し、C/EBPbetaの発現・機能を制御するメカニズムを解明するとともに、その抑制を解除することで、C/EBPbetaによるCML幹細胞の枯渇を誘導するというCMLの根治に向けた新たな治療戦略の確立を目指した。CML細胞株を低酸素環境下で馴化させた亜株は、通常の酸素分圧で培養している親株と比較してC/EBPbetaの発現が低下し、この変化は可逆的であった。また、低酸素下でのC/EBPbetaの発現低下は、低酸素環境を維持したままの試験管内でのインターフェロンや顆粒球コロニー刺激因子、トロンボポイエチンなどのサイトカイン刺激では解除されなかった。しかし、レトロウイルスを用いてBCR-ABLを遺伝子導入した後に骨髄移植したマウスCMLモデルでは、サイトカイン投与によるC/EBPbetaの発現上昇を介して、CML幹細胞が枯渇するという結果が得られた。以上の結果から、サイトカイン投与は、CML幹細胞への直接の効果に加えて、低酸素環境を含む造血微小環境のリモデリングによって治療効果が得られることが示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard Stem Sell Instisute/Cincinnatti Childrens' Hospital(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard Stem Sell Instisute/Cincinnatti Childrens' Hospital
• [Journal Article] Non-steady-state hematopoiesis regulated by the C/EBPbeta transcription factor. (2015)
  • Author(s): Hirai H, Yokota A, Tamura A, Sato A and Maekawa T
  • Journal Title: Cancer Science Volume: １０６（７） Pages: ７９７－８０２
  • DOI: 10.1111/cas.12690.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Accelerated apoptosis of peripheral blood monocytes in Cebpb-deficient mice (2015)
  • Author(s): Tamura A, Hirai H, Yokota A, Sato A, Shoji T, Kashiwagi T, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y and Maekawa T
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: ４６４（２） Pages: ６５４－６５８
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.045
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Isopentenyl Pyrophosphate Secreted from Zoledronate-Stimulated Myeloma Cells, Activates the Chemotaxis of  T Cells (2015)
  • Author(s): Ashihara E, Munaka T, Kimura S, Nakagawa S, Nakagawa Y, Kanai M, Hirai H, Abe H, Miida T, Yamato S, Shoji S and Maekawa T
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: ４６３（４） Pages: ６５０－６５５
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.118.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Isolation of mesenchymal stromal/stem cells from small-volume umbilical cord blood units that do not qualify for the banking system (2015)
  • Author(s): Yoshioka S, Miura Y, Iwasa M, Fujishiro A, Yao H,
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: １０２（２） Pages: ２１８－２２９
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1828-7.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] C/EBPβ Isoforms Distinctively and Collaboratively Regulate the Behavior of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Regenerative Conditions (2015)
  • Author(s): Sato A, Hirai H, Yokota A, Tamura A, Shoji T, Kashiwagi T, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T
  • Organizer: American Society of Hematology, 57th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2015-12-07 – 2015-12-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Constitutively-Active ABL Family Kinase, TEL-ARG, Induces Lethal Mastocytosis through Sensitizing Hematopoietic Stem/Progenitor Cells to IL-3. (2015)
  • Author(s): Yokota A, Hirai H, Shoji T, Maekawa T, Okuda K
  • Organizer: American Society of Hematology, 57th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2015-12-06 – 2015-12-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Csf1r Is a Downstream Target of C/EBPβ in Ly6C¯ Monocytes. (2015)
  • Author(s): Tamura A, Hirai H, Yokota A, Sato A, Shoji T, Kashiwagi T, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T
  • Organizer: American Society of Hematology, 57th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2015-12-05 – 2015-12-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] M-CSF receptor is a downstream target of C/EBPβ in Ly6C monocytes development. (2015)
  • Author(s): Tamura A, Hirai H, Yokota A, Sato A, Shoji T, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-10-18 – 2015-10-18
• [Presentation] TEL-ARG and TEL-ABL activate distinct differentiation pathways in response to IL-3. (2015)
  • Author(s): Yokota A, Hirai H, Shoji T, Maekawa T, Okuda K
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-16
• [Presentation] C/EBPβ facilitates cell cycle entry of HSPCs in response to hematological stresses. (2015)
  • Author(s): Sato A, Hirai H, Tamura A, Yokota A, Shoji T,Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-16
• [Presentation] TEL-ABLとTEL-ARGは異なる細胞分化経路を活性化して白血病発症を誘導する. (2015)
  • Author(s): 横田明日美、平位秀世、庄司月美、前川 平、奥田恵子
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [Presentation] IFNα promotes differentiation of BCR-ABL+ leukemic cells through upregulating C/EBPβ. (2015)
  • Author(s): Yokota A, Hirai H, Hayashi Y, Tamura A, Sato A, Iwasa M, Fujishiro A, Shoji T, Miura Y, Maekawa T
  • Organizer: International Society for Experimental Hematology, 44th Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2015-09-17 – 2015-09-17
  • Int'l Joint Research