新生児低酸素性虚血性脳症に対する低体温と水素吸入ガス併用療法の効果に関する研究

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461647
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 日下 隆 香川大学, 医学部, 准教授 (50274288)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安田 真之 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (00380155) ; 久保井 徹 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨, その他部局等, その他 (00437683) ; 小久保 謙一 北里大学, 医療衛生学部, 准教授 (20287965) ; 小谷野 耕佑 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (20437685) ; 岡田 仁 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (30253272) ; 三木 崇範 香川大学, 医学部, 准教授 (30274294) ; 岩瀬 孝志 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (30284368) ; 上野 正樹 香川大学, 医学部, 教授 (30322267) ; 中村 信嗣 香川大学, 医学部, 助教 (30437686) ; 岡崎 薫 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨, その他部局等, その他 (40648614) ; 小林 弘祐 北里大学, 医療衛生学部, 教授 (70153632)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 低酸素性虚血性脳症 / 新生児仮死 / 脳血液量 / 低体温療法 / 水素ガス / 新生仔豚 / 近赤外光 / 脳波

Research Abstract

新生仔豚低酸素性虚血性脳症(HIE)モデル22頭を、無治療群13頭と低体温(HT)群9頭の2群に群分けし、低酸素虚血負荷を行った。低振幅脳波(LAEEG)になるまでFiO2を下げ、LAEEGになった後20分は平均血圧が負荷前の60%以上、その後さらに5～10分は50％以上になるようFiO2を下げ、蘇生した。HT群は蘇生直後よりHT（直腸温で33.0～34.0℃）を施行した。負荷中から蘇生後6時間までの、脳血液量(CBV)、脳波(aEEG)を解析した。
その結果、HT群では全例CBVは蘇生後減少した。新生仔豚HIEモデルの、無治療群の蘇生後の脳血液量増加(ΔCBV)とLAEEG持続時間は正の相関を示すが（r=0.69, p=0.01）、HT施行中のΔCBVとLAEEG持続時間は負の相関を示した（r=-0.76, p=0.02）。
両群の回帰直線を比較すると、LAEEG持続時間が長いほど蘇生後ΔCBVが大きい（無治療では増加、HTでは低下）。このことは、LAEEG持続時間が長い症例ほど脳循環の自動調節能の障害が大きくHTによる脳循環への影響を受けやすい可能性を示唆している。今後は、この両群の相関関係を病理も含めて解析し、CBV値や変動値のHTに対する適応基準や、効果判定への有用性を検討する予定である。
また低体温療法とラジカットの併用療法の研究も進んでいるため、この効果判定や他の併用療法との効果判定を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新生児における低酸素性虚血性脳症の新生仔豚を用いた疾患モデルを用い、軽度低体温療法と、低体温療法にラジカルスカベンジャー（ラジカット）投与併用群での負荷研究を終了し、現在は組織解析、生理、生化学データの解析を行っている。
昨年度は同時に水素投与に関する環境設定を行い、水素投与治療の準備は整っている。

Strategy for Future Research Activity

昨年度と同様に新生児における低酸素性虚血性脳症の新生仔豚を用いた疾患モデルを用い、水素ガス吸入を24時間行いその治療効果を検討する。また低体温療法（34－35度）と水素ガス吸入の同時治療を行い、その効果の検討を行う予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

学外者の分担研究者（2名分）へ研究費を次年度へ繰り越す。
分担研究者2名への研究費とする。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of cerebral circulation and oxygen metabolism in infants using near-infrared light. (2014)
  • Author(s): Kusaka T, Isobe K, Yasuda S, Koyano K, Nakamura S, Nakamura M, Ueno M, Miki T, Itoh S.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 36 Pages: 277-283
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early postnatal repeated maternal deprivation causes a transient increase in OMpg and BDNF in rat cerebellum suggesting precocious myelination. (2014)
  • Author(s): Miki T, Yokoyama T, Kusaka T, Suzuki S, Ohta K, Warita K, Wang ZY, Ueki M, Sumitani K, Bellinger FP, Tamai M, Liu JQ, Yakura T, Takeuchi Y.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 336 Pages: 62-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Short-term ethanol exposure causes imbalanced neurotrophic factor allocation in the basal forebrain cholinergic system: a novel insight into understanding the initial processes of alcohol addiction. (2014)
  • Author(s): Miki T, Kusaka T, Yokoyama T, Ohta K, Suzuki S, Warita K, Jamal M, Wang ZY, Ueki M, Liu JQ, Yakura T, Tamai M, Sumitani K, Hosomi N, Takeuchi Y.
  • Journal Title: J Neural Transm. Volume: 121 Pages: 201-210
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relationship between early changes in cerebral blood volume and electrocortical activity after hypoxic-ischemic insult in newborn piglets. (2013)
  • Author(s): Nakamura S, Kusaka T, Koyano K, Miki T, Ueno M, Jinnai W, Yasuda S, Nakamura M, Okada H, Isobe K, Itoh S.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: Epub ahead of print Pages: 未
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cerebral blood volume combined with amplitude-integrated EEG can be a suitable guide to control hypoxic/ischemic insult in a piglet model. (2013)
  • Author(s): Nakamura S, Kusaka T, Yasuda S, Ueno M, Miki T, Koyano K, Nakamura M, Okada H, Okazaki K, Isobe K, Itoh S.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 35 Pages: 614-625
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effect of blood transfusion on cerebral hemodynamics in preterm infants. (2013)
  • Author(s): Koyano K, Kusaka T, Nakamura S, Nakamura M, Konishi Y, Miki T, Ueno M, Yasuda S, Okada H, Nishida T, Isobe K, Itoh S.
  • Journal Title: Transfusion Volume: 53 Pages: 1459-1467
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 低酸素性虚血性脳症における脳循環・代謝の病態生理とこれからの治療戦略 (2013)
  • Author(s): 日下隆、安田真之、小谷野耕佑、中村信嗣、中村信、神内済、三木崇範、上野正樹、磯部健一、伊藤進
  • Journal Title: 日本周産期・新生児医学会雑誌 Volume: 49 Pages: 1172-1175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early postnatal maternal separation causes alterations in the expression of β3-adrenergic receptor in rat adipose tissue suggesting long-term influence on obesity. (2013)
  • Author(s): Miki T, Liu JQ, Ohta K, Suzuki S, Kusaka T, Warita K, Yokoyama T, Jamal M, Ueki M, Yakura T, Tamai M, Sumitani K, Hosomi N, Takeuchi Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 442 Pages: 68-71
• [Presentation] 新生児における脳低温療法施行・非施行低酸素性虚血性脳症例の脳循環代謝変化 生後72時間までの脳血液量、脳内Hb酸素飽和度 (2013)
  • Author(s): 浜野 聡史, 神内 済, 國方 淳, 小谷野 耕佑, 安田 真之, 岩瀬 孝志, 日下 隆, 伊藤 進
  • Organizer: 第58回日本未熟児新生児学会
  • Place of Presentation: 石川県・金沢市・石川県立音楽堂他
  • Year and Date: 20131130-20131202
• [Presentation] 新生仔豚仮死モデルを用いた遅発性脳エネルギー代謝障害時の脳循環と脳代謝の基礎的検討(第4報) (2013)
  • Author(s): 安田 真之, 神内 済, 中村 信嗣, 小谷野 耕佑, 中村 信, 日下 隆, 伊藤 進
  • Organizer: 第58回日本未熟児新生児学会
  • Place of Presentation: 石川県・金沢市・石川県立音楽堂他
  • Year and Date: 20131130-20131202
• [Presentation] 新生仔豚低酸素性虚血性脳症モデルにおける低酸素虚血負荷中の脳血液量の変化パターンと病理組織との関係 (2013)
  • Author(s): 神内 済, 中村 信嗣, 濵野 聡史, 若林 誉幸, 國方 淳, 小谷野 耕佑, 安田 真之, 中村 信, 日下 隆, 伊藤 進
  • Organizer: 第58回日本未熟児新生児学会
  • Place of Presentation: 石川県・金沢市・石川県立音楽堂他
  • Year and Date: 20131130-20131202
• [Presentation] 左中大脳動脈領域の脳梗塞症例における脳循環代謝変化の経時的変化について (2013)
  • Author(s): 中村 信嗣, 神内 済, 國方 淳, 小谷野 耕佑, 安田 真之, 岩瀬 孝志, 日下 隆, 伊藤 進
  • Organizer: 第58回日本未熟児新生児学会
  • Place of Presentation: 石川県・金沢市・石川県立音楽堂他
  • Year and Date: 20131130-20131202
• [Presentation] 新生仔豚を用いた低酸素性虚血性脳症モデルにおけるエダラボンの効果：病理組織学的検討 (2013)
  • Author(s): 小谷野耕佑、新居広一郎、冨田理絵、神内済、中村信嗣、安田真之、日下隆、伊藤進
  • Organizer: 第40回日本小児臨床薬理学会学術集会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市・慶應義塾大学日吉キャンパス
  • Year and Date: 20131102-20131103
• [Presentation] Relationship between early changes in cerebral blood volume and electrocortical activity after hypoxic-ischemic insult in newborn piglets (2013)
  • Author(s): Nakamura Shinji, Kusaka Takashi, Koyano Kosuke, Miki Takanori, Uno Masaki, Jinnai Wataru, Yasuda Saneyuki, Nakamura Makoto, Okada Hitoshi, Isobe Kenichi, Itoh Susumu.
  • Organizer: ASPR-PSM 2013 Joint scientific Meeting 9th ASPR Congress & 20th PSM Annual Congress
  • Place of Presentation: Borneo Convention Centre Kuching, Sarawak, Malaysia
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] Relationship between cerebral blood volume and cortical erectrical activity during hypothermia in piglet asphyxia model (2013)
  • Author(s): Jinnai Wataru, Kusaka Takashi, Wakabayashi Takayuki, Sugino Masashiro, Kunikata Jun, Nakamura Shinji, Koyano Kosuke, Ueno Masaki, Miki Takanori, Nakamura Makoto, Yasuda Saneyuki, Isobe Kenichi, Itoh Susumu.
  • Organizer: ASPR-PSM 2013 Joint scientific Meeting 9th ASPR Congress & 20th PSM Annual Congress
  • Place of Presentation: Borneo Convention Centre Kuching, Sarawak, Malaysia
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] Influence of a free radical scavenger on neuronal damage in a newborn piglet hypoxic-ischemic model. (2013)
  • Author(s): Kusaka Takashi, Nakamura Shinji, Koyano Kosuke, Jinnai Wataru, Nakamura Makoto, Yasuda Saneyuki, Ueno Masaki, Miki Takanori, Itoh Susumu.
  • Organizer: ASPR-PSM 2013 Joint scientific Meeting 9th ASPR Congress & 20th PSM Annual Congress
  • Place of Presentation: Borneo Convention Centre Kuching, Sarawak, Malaysia
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] Evaluation between pathological and aEEG scoring after hypoxic-ischemic insult in newborn piglet model. (2013)
  • Author(s): Nakamura M, Nakamura S, Koyano K, Jinnai W, Kunikata J, Yasuda S, Miki T, Ueno M, Kusaka T, Isobe K, Itoh S.
  • Organizer: ASPR-PSM 2013 Joint scientific Meeting 9th ASPR Congress & 20th PSM Annual Congress
  • Place of Presentation: Borneo Convention Centre Kuching, Sarawak, Malaysia
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] Relationship between interoptode distance and optical pathlength factor in infants assessed by near-infrared diffuse optical tomography. (2013)
  • Author(s): Kusaka Takashi, Nakamura Shinji, Koyano Kosuke, Yasuda Saneyuki, Okawa Shinpei, Tanikawa Yukari, Feng Gao, Sato Chie, Hoshi Yoko, Yamada Yukio, Itoh Susumu.
  • Organizer: ASPR-PSM 2013 Joint scientific Meeting 9th ASPR Congress & 20th PSM Annual Congress
  • Place of Presentation: Borneo Convention Centre Kuching, Sarawak, Malaysia
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] 中枢血管拍動周期の早熟性は早産児の発達障害の要因か？ (2013)
  • Author(s): 日下隆、加藤育子、小西行彦、西田智子、磯部健一、伊藤進
  • Organizer: 第116回日本小児科学会
  • Place of Presentation: 広島県・広島市・広島国際会議場他
  • Year and Date: 20130419-20130421
• [Presentation] 新生仔豚低酸素性虚血モデルでの蘇生後早期の脳循環変化と予後との関係 (2013)
  • Author(s): 日下隆、中村信嗣、小谷野耕佑、神内済、中村信、安田真之、伊藤進
  • Organizer: 第116回日本小児科学会
  • Place of Presentation: 広島県・広島市・広島国際会議場他
  • Year and Date: 20130419-20130421
• [Presentation] 新生仔豚仮死モデルを用いた低酸素性虚血性脳症における脳循環と脳代謝の検討 (2013)
  • Author(s): 安田真之、鈴木裕美、浜野聡史、若林誉幸、神内済、小谷野耕佑、中村信嗣、中村信、日下隆、伊藤進
  • Organizer: 第116回日本小児科学会
  • Place of Presentation: 広島県・広島市・広島国際会議場他
  • Year and Date: 20130419-20130421