2013 Fiscal Year Research-status Report

ミクロ粒子の経動脈的注入における粒子と溶出薬剤の動態とその制御に関する実験的研究

Research Project

Project/Area Number	25461872
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	香田渉金沢大学, 大学病院, 助教 (30401920)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松井修金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 教授 (10019961) 南哲弥金沢大学, 大学病院, 助教 (60436813) 吉田耕太郎金沢大学, 大学病院, 医員 (30645130)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords	癌 / インターベンショナルラジオロジー（IVR） / 肝臓 / ミクロ粒子
Research Abstract	再生医療、免疫療法、遺伝子治療、そして化学療法に応用可能な「IVR技術を利用した効率的、非侵襲的delivery system」の開発が望まれる。そのための基礎的研究として、本研究課題では経動脈的投与とcarrierとして期待されるミクロ粒子等を利用し、①経動脈的投与における粒子および溶出薬剤等の分布ならびに動態を明らかにする、②血管作動性物質等の作用により粒子や溶出薬剤等の組織内分布をコントロールし腫瘍への選択的集積効率を向上させる、ことを目的としている。今年度は、①体内追跡用beads等の作成と物理化学的特性の実験、②家兎肝に対する経動脈的投与によるbeads等の分布と動態についての経時的画像追跡および組織学的検討を行う計画であったが、後述するごとくこれを完遂することが困難であった。そこで、研究計画を見直し、追加の基礎的実験の検討を行った。（ア）家兎肝に対してFITC-dextranなどを経動脈的に投与し血管の形態ならびに機能を評価する実験、（イ）家兎肝に対して血管作動性物質を経動脈的に投与し血管の形態ならびに機能を評価する実験、の2点について研究分担者とともに新たに計画し、施設の動物実験委員会の承認（承認番号：AP-132949）を得た。また、薬剤のcarrierとしてのbeadsの利用に加え、（ウ）細胞のcarrierとしてのゼラチン粒の応用の可能性についても検討を行い、その実現可能性について検討に値するとの結論に至った。今後、（ア）、（イ）から得られる基礎データを元にbeadsなどのcarrierや薬剤等の生体内分布や動態のコントロールについて詳細な検討することができるものと考えられる。さらに（ウ）の細胞のcarrierとしてのゼラチン粒の応用が成功すれば、IVR技術を利用し非侵襲的delivery systemの応用範囲はさらに広がるものと思われる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 今年度は、①体内追跡用beads等の作成と物理化学的特性の実験、②家兎肝に対する経動脈的投与によるbeads等の分布と動態についての経時的画像追跡および組織学的検討を行う計画であったが、これを完遂することが困難であった。薬剤のcarrierとしての利用を予定していたbeadsの薬事認可が今年度に重なったため、それを前に国内でのbeadsの入手等が困難になったことが要因の一つである。さらに、施設の研究室および実験室等の移転が予定されていたこともあり、旧実験室における機器等についての整備や修理を行う上での制約があったことも実験をスムーズに開始できない要因となった。しかし、それを期に実験計画を再度見直し、（ア）家兎肝に対してFITC-dextranなどを経動脈的に投与し血管の形態ならびに機能を評価する実験、（イ）家兎肝に対して血管作動性物質を経動脈的に投与し血管の形態ならびに機能を評価する実験、の2点について研究分担者とともに新たな計画を立案し、施設の動物実験委員会の承認（承認番号：AP-132949）を得ることができた。血管内皮バリアー機能としての病理学的形態、分子生物学的機能、血管透過性を検討し、さらに血管作動性物質によるこれらの制御機能を解明することができれば、目的とするmicroparticleや溶出薬剤等の腫瘍内分布のコントロールの実現に向けて、さらに大きな知見を得ることができるものと考えている。また、（ウ）細胞のcarrierとしてゼラチン粒を応用する方法についても検討を行い、今後、並行して実験を進めていくことにした。この応用が成功すれば、細胞の局所への選択的集積効率を向上させることにつながり、IVR技術を利用し非侵襲的delivery systemの応用範囲はさらに広がるものと考えられる。
Strategy for Future Research Activity	今年度は、先に記述したごとくbeadsの入手困難などが重なり、予定していた実験を開始することができなかった。そのため、この実験に使用する予定であったbeadsなどの購入ができなかったほか、実験に必要なマイクロカテーテルや薬剤の購入も控えたため、多くの未使用額が生じた。来年度からは施設の実験室の環境も整うほか、beadsなどの入手も可能となるため、今年度に予定していた、①体内追跡用beads等の作成と物理化学的特性の実験、②家兎肝に対する経動脈的投与によるbeads等の分布と動態についての経時的画像追跡および組織学的検討の実験、さらに当初より来年度に予定していた、③VX2モデル家兎肝腫瘍に対する経動脈的投与によるbeadsの分布と動態についての経時的画像追跡および組織学的検討の実験をスムーズに実施することができるものと考えている。また、研究分担者とともに追加で行うことを計画した、（ア）家兎肝に対してFITC-dextranなどを経動脈的に投与し血管の形態ならびに機能を評価する実験、（イ）家兎肝に対して血管作動性物質を経動脈的に投与し血管の形態ならびに機能を評価する実験を①、②に先行して行い、得られたデータを②の実験にも反映させていく予定である。さらに、（ウ）細胞のcarrierとしてのゼラチン粒を応用する方法については、培養系を用いた実験を進めていき、細胞のcarrierとして利用可能なゼラチン粒の開発を目指すことを計画している。なお、これらの実験については、今年度より新たに金沢大学血管分子生理学講座の指導と協力も仰ぎながら遂行していく予定であり、当施設に新たに導入された小動物用超音波エコーシステムなどの活用も検討している。
Expenditure Plans for the Next FY Research Funding	薬剤のcarrierとしての利用を予定していたbeadsの薬事承認が今年度に重なったため、それを前に国内でのbeadsの入手等が困難となり、この実験に使用する予定であったbeadsを購入することができなかった。さらに、施設の研究室および実験室等の移転が予定されており旧実験室における機器等についての整備や修理を行う上での制約が加わったほか、当初計画していた実験に先行させて行う新たな実験の立案も行ったため、予定していた実験をスムーズに開始することができなかった。そのため、実験に使用する予定であったマイクロカテーテルや薬剤などの購入も控えたため、多くの未使用額が生じた。来年度からは施設の実験室の環境も整うほか、beadsなどの入手も可能となるため、今年度に予定していた、①体内追跡用beads等の作成と物理化学的特性の実験、②家兎肝に対する経動脈的投与によるbeads等の分布と動態についての経時的画像追跡および組織学的検討の実験、さらに当初より来年度に予定していた、③VX2モデル家兎肝腫瘍に対する経動脈的投与によるbeadsの分布と動態についての経時的画像追跡および組織学的検討の実験をスムーズに実施することができるものと考えている。また、研究分担者とともに追加で行うことを計画した新たな実験も進めていく予定である。したがって、今年度の未使用額および当初より次年度予定していた経費について、次年度は予定通り使用されるものと考えている。