Effect of endogenous NOS inhibitor on pulmonary arterial pressure

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462447
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 新堀 博展 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (60404993)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 至 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (20534142) ; 水野 祐介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80433192) ; 川上 裕理 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 医長 (90407958)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 一酸化窒素合成酵素 / 肺高血圧 / arginase / ADMA / DDAH

Outline of Annual Research Achievements

一酸化窒素（NO)は生体内で血管拡張などの様々な生理機能を担っている。内因性の一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害物質ADMAは肺高血圧症において増加し、NO産生を低下させることが示唆されている。ADMAはNOSの基質であるl-arginineがジメチル化された物質であり、l-arginineと競合してNOS活性、NO産生を低下させる。我々はモノクロタリン誘発肺高血圧ラットにおいて、肺血管の内皮依存性弛緩反応が減弱し、またNOS活性の低下を観察した。一方でeNOS発現量は不変であったことから、NOS活性を阻害する機序の検討を行った。その結果、肺組織において内因性NOS阻害物質であるADMAが増加しており、この合成酵素であるPRMT２の発現亢進と代謝酵素であるDDAH1,2の発現低下がみられた。従って、これらADMAの合成、代謝に関わる酵素の増減によりADMA増加を来し、NOS活性に影響を与えている可能性が示唆された。
一方で、NOSと共にl-arginineを基質とするarginineの肺組織における発現亢進も観察された。arginineの亢進によりNOSにとってl-arginineのavailabilityが低下し、NOS活性は低下する可能性が示唆された。また肺血管の内皮依存性弛緩反応はarginase阻害剤存在下で回復傾向にあり、arginase亢進もまたNOS活性低下に関与していると推測された。以上より複数の経路、物質が肺高血圧モデルにおける肺血管のNOS活性低下に関与していることが示唆された。