2013 Fiscal Year Research-status Report
マトリックス蛋白質LTBP2の機能と眼疾患への関与
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25462741
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
赤間 智也 関西医科大学, 医学部, 准教授 (10548788)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 疾患モデル動物 / 細胞外マトリックス / 緑内障 / 水晶体脱臼 / 毛様小帯 |
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| Research Abstract |
申請者らはLtbp2ノックアウトマウスの表現型解析を行なっており、これまでにホモ変異体マウスでは毛様小帯の形成不全による水晶体脱臼が生じることを明らかにしているが、ヒトで報告されているような緑内障の表現型は確認することができなかった。本研究では一年齢以上経過した加齢Ltbp2ノックアウトマウスについて緑内障の表現型が現れるかどうかを解析した。また本研究で使用されているマウスは一般に研究で広く用いられているC57BL/6J系統のノックアウトマウスであるが、より緑内障の表現型が現れやすいとされるDBA/2J系統のバックグラウンドとしたLtbp2ノックアウトマウスも作成し、その緑内障に関する表現型を解析した。
C57BL/6J系統で、生まれてから1年以上経過した加齢Ltbp2ノックアウトマウスについて眼圧の上昇や網膜神経節細胞の脱落などを調べたが、野生型の加齢マウスとの違いは見られず、少なくともこの系統のマウスではLtbp2に変異があっても緑内障とはならないものと考えられた。一方でC57BL/6J系統のLtbp2ノックアウトマウスをDBA/2J系統の野生型マウスに3代以上のバッククロスを行った後にホモ変異体としたLtbp2ノックアウトマウスでは8週のマウスにおける眼圧が約10 mmH2Oであり、野生型DBA/2Jマウスの眼圧8 mmH2Oよりも上昇していることが分かった。
申請者らはヒトで見つかったLTBP2上の変異の多くは分泌されない異常蛋白質を産生させる変異であることを既に明らかにしている。最近新たなヒトのLTBP2変異が報告されその機能解析を行なったところ、この点変異LTBP-2は正常に細胞外に分泌され、しかも正常LTBP-2と同様に、毛様小帯の主要構成成分であるフィブリリン-1に結合する活性を有していた。このことはLTBP-2にはフィブリリン-1に結合する以外に毛様小帯の構築に重要な機能があり、新たに発見された点変異LTBP-2はその機能が失われていると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Ltbp2ノックアウトマウスのバックグラウンドをC57BL/6JからDBA/2Jに変えるための掛け合わせに時間がかかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、DBA/2J系統のLtbp2ノックアウトマウスについて網膜神経節細胞の変化など緑内障と関連する表現型を解析する。また新たに発見された点変異Ltbp2蛋白質の機能的変化を正常Ltbp2と比較することでLtbp2の毛様小帯構築における、これまでに知られていない機能を明らかにする。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
購入予定の物品変更のため、未執行額が生じた。
実験試薬や研究成果発表旅費に使用する予定である。
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[Journal Article] Latent TGFβ binding protein 4 promotes elastic fiber assembly by interacting with fibulin-52013
Author(s)
Kazuo Noda, Branka Dabovic, Kyoko Takagi, Tadashi Inoue, Masahito Horiguchi, Maretoshi Hirai, Yusuke Fujikawa, Tomoya O Akama, Kenji Kusumoto, Lior Zilberberg, Lynn Y Sakai, Katri Koli, Motoko Naitoh, Harald Von Melchner, Shigehiko Suzuki, Daniel B Rifkin, and Tomoyuki Nakamura
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
Volume: 110
Pages: 2852-2857
DOI
Peer Reviewed
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