2014 Fiscal Year Research-status Report
血液脳関門通過性オキシム類による有機リン中毒の解毒に関する研究
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25462845
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| Research Institution | National Research Institute of Police Science |
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Principal Investigator |
太田 彦人 科学警察研究所, 法科学第三部, 室長 (40392261)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
櫻田 宏一 科学警察研究所, 法科学第一部, 室長 (10334228)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 救急蘇生学 / 有機リン中毒 / 神経剤 / 解毒剤 / 血液脳関門 / オキシム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト有機リン剤中毒において、中枢神経のダメージを回復し得る血液脳関門（BBB）通過性オキシムの候補として、ここまで新規オキシム類４種、4-PAO（側鎖炭素数8）、4-PAD（側鎖炭素数10）、4-PAL（側鎖炭素数12）、4-PAT（側鎖炭素数14）を合成したが、これらについて、今後の活用に必要な①毒性データ、②BBB通過能の数値化、③有機リン剤により阻害されたアセチルコリンエステラーゼ（AChE）回復活性について検討した。
①毒性データについては、側鎖炭素数8が最も低毒性（ラット経口半致死量8.9mg/kg）であり、以下炭素数10及び12は毒性が増加した（4.3及び4.0mg/kg）。炭素数14で再度毒性が減少（9.5mg/kg）したが、これは水溶性を失い薬毒物活性を失ったためと考えられた。②BBB通過能の数値化については、対数線形回帰分析によりラットBBB通過能を数値化したところ、側鎖炭素数の延長に伴い、炭素数8で通過率30%、10で9.4%と算出された。炭素数12ではほぼ0%で、炭素数14は水溶性を失い測定不能であった。③AChE回復活性については、2-PAMに対する相対活性として、炭素数8→10の延長により46→59%の増強が見られたが、炭素数12以上では水溶性低下により測定不能であった。
以上から、BBB通過性オキシムとしては、毒性、BBB通過能は水溶性と、AChE回復活性は疎水性との間に相関が見られ、そのバランスが重要であることがわかり、最もバランスの取れた4-PAO（炭素数8、最も低毒性で最もBBB通過能が高く、AChE回復活性が２番目に高い）が最も有望であることが確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、初年度と２年目で、新規BBB通過性オキシム類４種を合成し、これらについてそれぞれBBB通過能、AChE回復活性及び毒性を明らかにし、各化合物の構造活性相関を明らかにするとともに、最も有望なオキシム１種を選定することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
３年目は、ここまで合成した新規BBB通過性オキシム類の中で最も有望な4-PAO（側鎖炭素数8）について解毒作用を検証する。すなわち、先に開発した、一般施設でも使用可能な神経毒サリンの類似体INMPで中枢神経系を阻害したラットに4-PAOを投与し、脳内AChEの回復度を測定し、解毒能を検証する。
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| Causes of Carryover |
予定していたAChE活性実験が半分で終了した（新規合成化合物４つのうち２つが水溶性を示さず、活性実験対象外となった）ため、AChE購入費が半分となったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額分は、動物実験における動物購入代に振り替える。
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Research Products
(1 results)
