小胞体内ミスフォールドタンパク質の細胞外への輸送機構の解明

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25670143
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: ミスフォールドタンパク質 / 分子シャペロン / MHCクラスII / 自己抗体 / 自己免疫疾患

Research Abstract

細胞内外にミスフォールドタンパク質が蓄積すると様々な異常がおこり、アルツハイマー病やアミロイドーシス等様々な疾患の原因になる。小胞体内のミスフォールドタンパク質の品質管理機構としてERADの分子機構が盛んに研究されてきたが、そのような品質管理を逃避する分子機構についてはほとんど知られていない。我々は、ミスフォールドタンパク質を細胞外へ輸送する分子の一つとしてMHCクラスII分子を同定した。ところが、さらに様々な細胞を解析するとMHCクラスが発現していないにもかかわらず、ミスフォールドタンパク質が恒常的に発現している細胞が存在することが明らかになった。そこで、MHCクラスII分子によってどのようなミスフォールドタンパク質が細胞外へ輸送されるか、また、ミスフォールドタンパク質が恒常的に発現する細胞としない細胞を用いることによって、ミスフォールドタンパク質の細胞外輸送に関与している新たな分子を同定を試みた。その結果、MHCクラスII分子によって提示されたミスフォールド蛋白質が自己免疫疾患で産生される自己抗体の標的分子になっていることが明らかになった他、細胞表面上のミスフォールド蛋白質を免疫沈降することによって、ミスフォールド蛋白質に特異的に結合してくる蛋白質の同定に成功した。ただ、予想外にも核内蛋白質も同定されてきたことから、それらの欠損細胞を作成することにより、ミスフォールド蛋白質の細胞表面への発現機構の解析を引き続き行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ミスフォールド蛋白質を輸送する分子を明らかにする予定であったが、予想外にもミスフォールド蛋白質に関わらないと思われる核内分子も結合していることが明らかになったため、それらの欠損細胞を作成することによってさらに解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

細胞表面のミスフォールド蛋白質に特異的に特異的に結合してきた分子を解析することによって、ミスフォールド蛋白質の細胞外へ輸送する分子機構が明らかになると期待されるため、ミスフォールド蛋白質に結合してきた分子の解析を引き続き進める。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

ミスフォールドタンパク質を輸送する分子を同定する予定であったが、予想外にもミスフォールドタンパク質の輸送に関わらない核内タンパク質が結合していることが明らかになり、核内タンパク質の欠損細胞を作る必要が生じたため。
予定していたミスフォールドタンパク質を輸送する分子の同定を次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てる。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of immune responses by neutrophils (2014)
  • Author(s): Jing, W., Arase, H.
  • Journal Title: Ann. N. Y. Acad. Sci. Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autoantibodies to IgG/HLA-DR complexes are associated with rheumatoid arthritis susceptibility (2014)
  • Author(s): Jin, H., Arase, N., Hirayasu, K., Kohyama, M., Suenaga, T., Saito, F., Tanimura, K., Matsuoka, S., Ebina, K., Shi, K., Toyama-Sorimachi, N., Yasuda, S., Horita, T., Hiwa, R., Takasugi, K., Ohmura, K., Yoshikawa, H., Saito, T., Atsumi, T., Sasazuki, T., Katayama, I., L. Lanier, L., and Arase, H.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Volume: 111 Pages: 3787-3792
  • DOI: 10.1073/pnas.1401105111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heme-Mediated SPI-C Induction Promotes Monocyte Differentiation into Iron-Recycling Macrophages (2014)
  • Author(s): Haldar, M., Kohyama, M., So, A.Y., Kc, W., Wu X, Briseno, C.G., Satpathy, A.T., Kretzer, N.M., Arase, H., Rajasekaran, N.S., Wang, L., Egawa, T., Igarashi, K., Baltimore, D., Murphy, T.L., Murphy, K.M.
  • Journal Title: Cell Volume: 156 Pages: 1223-1234
  • DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.069
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overcoming chemoresistance of small-cell lung cancer through stepwise HER2-targeted antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and VEGF-targeted antiangiogenesis (2013)
  • Author(s): Minami, T., Kijima, T.,Kohmo, S., Arase, H., Otani, Y., Nagatomo, I., Takahashi, R., Miyake, K., Higashiguchi, M., Morimura, O., Ihara, S., Tsujino, K., Hirata, K., Inoue, K., Takeda, Y., Kida, H., Tachibana, I., Kumanogoh, A.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 3 Pages: 2669
  • DOI: 10.1038/srep02669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Us3 Kinase encoded by Herpes Simplex Virus 1 Mediates Downregulation of Cell Surface Major Histocompatibility Complex Class I and Evasion of CD8+ T cells (2013)
  • Author(s): Imai, T., Koyanagi, N., Ogawa, R., Shindo, K., Suenaga, T., Sato, A., Arii, J., Kato, A., Kiyono, H., Arase, H., Kawaguchi, Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Pages: e72050.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072050
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Herpesvirus 6 Glycoproteins B (gB), gH, gL and gQ are Necessary and Sufficient for Cell-to-Cell Fusion (2013)
  • Author(s): Tanaka, Y., Suenaga, T., Matsumoto, M., Seya, T., Arase, H.
  • Journal Title: J. Virol. Volume: 87 Pages: 10900-10903
  • DOI: 10.1128/JVI.01427-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD1a-positive familial cutaneous mastocytosis without germ-line or somatic mutations in c-kit (2013)
  • Author(s): Arase, N., Wataya-Kaneda, M., Oiso, N., Arase, H., Katayama, I.
  • Journal Title: Br. J. Dermatol. Volume: 169 Pages: 201-204
  • DOI: 10.1111/bjd.12265
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PILRαの糖鎖認識機構と機能
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 糖鎖免疫2014
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学（東京）
  • Invited
• [Presentation] Regulation of Immune Response by Paired Receptors
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: The 3rd NIF Winter School on Advanced Immunology
  • Place of Presentation: Awaji (Japan)
  • Invited
• [Presentation] Rheumatoid factor binding to IgG heavy chain presented on HLA-DR is associated with Rheumatoid Arthritis susceptibility
  • Author(s): Jin Hui, Arase Noriko, Kohayama Masako, Saito Fumiji, Hirayasu Kouyuki, Matsumoto Maki, Shida Kyoko, Suenaga Tadahiro, Saito Takashi, Katayama Ichiro, Lanier Lewis L., Arase Hisashi
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
• [Presentation] β2-glycoprotein I presented on MHC class II molecules are recognized by autoantibodies in antiphospholipid syndrome
  • Author(s): Tanimura Kenji, Suenaga Tadahiro, Jin Hui, Hirayasu Kouyuki, Arase Noriko, Kohayama Masako, Ebina Yasuhiko, Yasuda Shinsuke, Horita Tetsuya, Katayama Ichiro, Atsumi Tatsuya, Yamada Hideo, Arase Hisashi
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
• [Presentation] PILRα negatively regulates DSS induced experimental colitis
  • Author(s): Kishida Kazuki, Kohyama Masako, Kurashima Yosuke, Wang Jing, Hirayasu Kouyuki, Suenaga Tadahiro, Kiyono Hiroshi, Kunisawa Jun, Arase Hisashi
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
• [Presentation] Thymic epithelial cell-derived exsomes are responsible for MHC class II expression on thymoyctess
  • Author(s): Arisawa Fuminori, Arase Hisashi
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
• [Presentation] Immune sensing system for immunoglobulin degradation by bacteria
  • Author(s): Hirayasu Kouyuki, Saito Fumiji, Horiguchi Yasuhiko, Nagai Hiroki, Arase Hisashi
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
• [Presentation] PILRα negatively regulates monocyte mobility
  • Author(s): Kohyama Masako, Wang Jing Kishida Kazuki, Arase Hisashi
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
• [Presentation] Misfolded proteins complexed with MHC class II molecules are targeted by autoantibodies
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: 日独免疫セミナー
  • Place of Presentation: 日本平ホテル (Japan)
  • Invited
• [Presentation] 水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の膜融合メカニズムの解析
  • Author(s): 末永忠広、森康子、荒瀬尚
  • Organizer: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸市）
• [Presentation] 病原体とペア型レセプター
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第67回日本細菌学会東北支部総会
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城）
  • Invited
• [Presentation] MHCクラスII分子と自己抗体
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 免疫サマースクール2013
  • Place of Presentation: ザ・ルイガンズ(福岡)
  • Invited
• [Presentation] Herpesvirus 6 Glycoprotein B (gB), gH, gL and gQ are Necessary and Sufficient for Cell-to-Cell Fusion
  • Author(s): Tadahiro Suenaga, Yuki Tanaka, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya, Hisashi Arase
  • Organizer: 38th International Herpesvirus Workshop
  • Place of Presentation: Grand Rapids, Michigan (USA)
• [Presentation] 水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）glycoprotein H (gH)受容体の解析
  • Author(s): 末永忠広、松本麻紀、有澤史倫、森康子、荒瀬尚
  • Organizer: 第28回ヘルペスウイルス研究会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（淡路市）
• [Presentation] Misfolded ER proteins transported to the cell surface by MHC class II molecules are targeted by autoantibodies
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: Immune Regulation by Immunoreceptors
  • Place of Presentation: 筑波大学（つくば市）
• [Book] 細胞工学 (2013)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Total Pages: 5(1215-1219)
  • Publisher: 秀潤社
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科 (2013)
  • Author(s): 王 静, 荒瀬 尚
  • Total Pages: 6(492-497)
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 血液フロンティア (2013)
  • Author(s): 荒瀬 規子, 荒瀬 尚
  • Total Pages: 7(39-45)
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Book] 週刊 医学のあゆみ「免疫グロブリン様受容体による免疫制御と疾患」 (2013)
  • Author(s): 王 静, 荒瀬 尚
  • Total Pages: 6(219-224)
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Remarks] 免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 自己抗体の検出方法、自己免疫疾患の罹患の可能性を試験する方法、自己抗体の検出試薬および自己免疫疾患用の試験試薬 (2013)
  • Inventor(s): 荒瀬尚, 谷村憲司, 金暉,荒瀬規子
  • Industrial Property Rights Holder: 荒瀬尚, 谷村憲司, 金暉,荒瀬規子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2013-148833
  • Filing Date: 2013-07-17