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2013 Fiscal Year Research-status Report

抗リン脂質抗体症候群におけるアデノシン二リン酸(ADP)受容体を介した血栓形成機

Research Project

Project/Area Number 25670455
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

渥美 達也  北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20301905)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 奥 健志  北海道大学, 大学病院, 助教 (70544295)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords抗リン脂質抗体 / 血小板 / アデノシン2リン酸
Research Abstract

抗リン脂質抗体の存在が血小板や血球細胞のアデノシン2リン酸(ADP)刺激に対する反応を変化させるとの仮説を検証するためモノクローナル抗リン脂質抗体(231D)を用いたin vitroの単球刺激実験を行ったが、一定の結果を得られなかった。血小板におけるADPに対する2次凝集抑制能の再現も困難となった為、検証した結果、ハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体(231D)に3種のサブクローンが存在することをPS/PT抗体ELISAやループスアンチコアグラント検査といった抗リン脂質抗体の対応エピトープや機能を検討する手法によって確認し、平成25年度の実験では先行実験と異なるサブクローンを用いていていたことを確認した。サブクローン3種のうちの1種で、ADPによる血小板凝集能低下が認められることをpreliminaryなdataとして確認し、現在、同サブクローンの231Dを精製中である。3種のサブクローンは抗リン脂質抗体の特徴(陰性荷電リン脂質と血漿蛋白の複合体に結合し、in vitroで凝固異常を惹起させる)を共有する。APS患者から精製したIgGを用いて血小板のADP刺激に対する凝集能を観察すると従来用いていた231Dのサブクローンを用いた場合と類似の凝集能抑制を認める為、ADP惹起の血小板凝集能異常(および単球活性化)はよりAPS患者の病態に即した抗リン脂質抗体に特徴的な所見である可能性もあると推測している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

モノクローナル抗リン脂質抗体である231DのサブクローンにおけるADP刺激系に対する機能の違いの解析を行った為、予定より研究の達成度が遅れたAPS患者から精製したIgGと同様にin vitroでの血小板凝集能を変化させるクローンが同定できる見込みがたったため、今後は当初の予定にそって研究を進める。

Strategy for Future Research Activity

231Dのサブクローンのうち1種が、APS患者から精製したIgGと同様にADP刺激に対する血球、血小板機能の異常を来す可能性があり、同抗体を用いて単球や血管内皮細胞におけるADP刺激反応系について検討する。同サブクローンの精製・調整を行っており、血小板凝集能測定機を用いて血小板のADP惹起性凝集能の低下を確認した後に、in vitro における単球細胞(末梢血単核細胞、RAW264.7、THP-1などといった単球細胞株)あるいは血管内皮細胞(臍帯静脈血管内皮細胞や臍帯動脈血管内皮細胞)を用いて血球刺激実験を行う。
また、モノクローナル抗体のサブクローンでADP刺激に対する血小板凝集能の変化が大きく異なるため、これら3種のサブクローンの対応エピトープを検討することで、231Dの血小板膜上の結合蛋白や特異受容体、とりわけADP受容体との関与について今後研究していくことについても検討を進める

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

モノクローナル抗リン脂質抗体である231DのサブクローンにおけるADP刺激系に対する機能の違いの解析を行った為、予定より研究の達成度が遅れた
予定より研究の達成度が遅れたAPS患者から精製したIgGと同様にin vitroでの血小板凝集能を変化させるクローンが同定できる見込みがたったため、今後は当初の予定にそって研究を進める。

  • Research Products

    (24 results)

All 2014 2013

All Journal Article (16 results) (of which Peer Reviewed: 15 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results) Book (4 results)

  • [Journal Article] Autoantibodies to IgG/HLA-DR complexes are associated with rheumatoid arthritis susceptibility.2014

    • Author(s)
      Jin H, Arase N, Hirayasu K, Kohyama M, Suenaga T, Saito F, Tanimura K, Matsuoka K, Ebina K, Shid K, Toyama-Sorimachi N, Yasuda S, Horita T, Hiwa R, Takasugi K, Ohmura K, Yoshikawa H, Saito T, Atsumi T, Sasazuki T, Katayama I, Lanierl LL, Arase H.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 11 Pages: 3787-3792

    • DOI

      10.1073/pnas.1401105111.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enhanced formation and disordered regulation of NETs in MPO-ANCA-associated microscopic polyangiitis.2014

    • Author(s)
      Nakazawa D, Shida H, Tomaru U, Yoshida M, Nishio S, Atsumi T, Ishizu A.
    • Journal Title

      J Am Soc Nephrol

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      Epub ahead of print

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Psychological stress in a Japanese population with systemic lupus erythematosus: Finding from KYSS study.2014

    • Author(s)
      Takahashi H, Washio M, Kiyohara C, Tada Y, Asami T, Ide S, Atsumi T, Kobashi G, Yamamoto M, Horiuchi T.
    • Journal Title

      Mod Rheumatol

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      Epub ahead of print

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The modifying effect of NAT2 genotype on the association between systemic lupus erythematosus and consumption of alcohol and caffeine-rich beverages.2014

    • Author(s)
      Kiyohara C, Washio M, Horiuchi T, Asami T, Ide S, Atsumi T, Kobashi G, Takahashi H, Tada Y.
    • Journal Title

      Arthritis Care Res

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1002/acr.22282

  • [Journal Article] A merged presentation of clinical and radiographic data using probability plots in a clinical trial, the JESMR study.2013

    • Author(s)
      Kameda H, Kanbe K, Sato E, Ueki Y, Saito K, Nagaoka S, Hidaka T, Atsumi T, Tsukano M, Kasama T, Shiozawa S, Tanaka Y, Yamanaka H, Takeuchi T.
    • Journal Title

      Ann Rheum Dis

      Volume: 72 Pages: 310-3012

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2012-201804.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Elevation of KL-6 serum levels in clinical trials of tumor necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: a report from the Japan College of Rheumatology Ad Hoc Committee for Safety of Biological DMARDs.2013

    • Author(s)
      Harigai M, Takamura A, Atsumi T, Dohi M, Hirata S, Kameda H, Nagasawa H, Seto Y, Koike T, Miyasaka N.
    • Journal Title

      Mod Rheumatol

      Volume: 23 Pages: 284-296

    • DOI

      10.1007/s10165-012-0657-2.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A retrospective study of serum KL-6 levels during treatment with biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis patients: a report from the Ad Hoc Committee for Safety of Biological DMARDs of the Japan College of Rheumatology.2013

    • Author(s)
      Takamura A, Hirata S, Nagasawa H, Kameda H, Seto Y, Atsumi T, Dohi M, Koike T, Miyasaka N, Harigai M.
    • Journal Title

      Mod Rheumatol

      Volume: 23 Pages: 297-303

    • DOI

      10.1007/s10165-012-0658-1.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phospholipid scramblase 1 expression is enhanced in patients with antiphospholipid syndrome.2013

    • Author(s)
      Amengual O, Atsumi T, Oku K, Suzuki E, Horita T, Yasuda S, Koike T.
    • Journal Title

      Mod Rheumatol

      Volume: 23 Pages: 81-88

    • DOI

      10.1007/s10165-012-0642-9.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Overexpression of TNF-α-converting enzyme in fibroblasts augments dermal fibrosis after inflammation.2013

    • Author(s)
      Fukaya S, Matsui Y, Tomaru U, Kawakami A, Sogo S, Bohgaki T, Atsumi T, Koike T, Kasahara M, Ishizu A.
    • Journal Title

      Lab Invest

      Volume: 93 Pages: 72-80

    • DOI

      10.1038/labinvest.2012.153.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Positive synovial vascularity in patients with low disease activity indicates smouldering inflammation leading to joint damage in rheumatoid arthritis: time-integrated joint inflammation estimated by synovial vascularity in each finger joint.2013

    • Author(s)
      Fukae J, Isobe M, Kitano A, Henmi M, Sakamoto F, Narita A, Ito T, Mitsuzaki A, Shimizu M, Tanimura K, Matsuhashi M, Kamishima T, Atsumi T, Koike T.
    • Journal Title

      Rheumatology

      Volume: 52 Pages: 523-528

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kes310.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Essential role of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway in the tissue factor gene expression by the phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody.2013

    • Author(s)
      Oku K, Amengual O, Zigon P, Horita T, Yasuda S, Atsumi T.
    • Journal Title

      Rheumatol

      Volume: 52 Pages: 1775-1784

    • DOI

      10.1093/rheumatology/ket234.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The involvement of CD36 in the monocyte activation by antiphospholipid antibodies.2013

    • Author(s)
      Kato M, Atsumi T, Oku K, Amengual O, Nakagawa H, Fujieda1 Y, Otomo K, Horita T, Yasuda S, Koike T.
    • Journal Title

      Lupus

      Volume: 22 Pages: 761-771

    • DOI

      10.1177/0961203313490242.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] AMPK is involved in the regulation of incretin receptors expression in pancreatic islets under a low glucose concentration.2013

    • Author(s)
      Tajima K, Shirakawa J, Togashi Y, Inoue H, Sato K, Orime K, Ito Y, Kaji M,
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 22;8(5) Pages: e64633

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0064633. Print 2013.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prediction of response to treatment by gene expression profiling of peripheral blood in patients with microscopic polyangiitis.2013

    • Author(s)
      Ishizu A, Tomaru U, Murai T, Yamamoto T, Atsumi T, Yoshiki T, Yumura W, Yamagata K, Yamada H, Kumagai S, Kurokawa MS, Suka M, Makino H, Ozaki S.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 17;8(5) Pages: e63182.

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0063182.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epalrestat improves diabetic wound healing via increased expression of nerve growth factor.2013

    • Author(s)
      Nakagaki O, Miyoshi H, Sawada T, Atsumi T, Kondo T, Atsumi T.
    • Journal Title

      Exp Clin Endocrinol Diabetes

      Volume: 121 Pages: 84-89

    • DOI

      10.1055/s-0032-1333279.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Metformin prevents liver tumorigenesis induced by high-fat diet in C57Bl/6 mice.2013

    • Author(s)
      Tajima K, Nakamura A, Shirakawa J, Togashi Y, Orime K, Sato K, Inoue H, Kaji M, Sakamoto E, Ito Y, Aoki K, Nagashima Y, Atsumi T, Terauchi Y.
    • Journal Title

      Am J Physiol Endocrinol Metab

      Volume: 305 Pages: 987-998

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00133.2013.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Antiphospholipid syndrome.2014

    • Author(s)
      Atsumi T.
    • Organizer
      9th International Congress on Autoimmunity.
    • Place of Presentation
      Nice - Acropolis 1 (Nice, France)
    • Year and Date
      20140326-20140326
    • Invited
  • [Presentation] Rheumatology and Autoimmune diseases: from Manyo-shu to future.2013

    • Author(s)
      Atsumi T.
    • Organizer
      Seoul, South Korea, 1st HUH-SNUH Joint Symposium
    • Place of Presentation
      Seou University Hospital (Seoul, South Korea)
    • Year and Date
      20131203-20131203
    • Invited
  • [Presentation] Antiphospholipid Scoring: significance in diagnosis and prognosis.2013

    • Author(s)
      Atsumi T.
    • Organizer
      14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies
    • Place of Presentation
      Hotel Sofitel Rio de Janeiro Copacabana(Rio de Janeiro, Brazil)
    • Year and Date
      20130918-20130921
    • Invited
  • [Presentation] Antibodies to Prothrombin.2013

    • Author(s)
      Atsumi T, Amengual O.
    • Organizer
      14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies
    • Place of Presentation
      Hotel Sofitel Rio de Janeiro Copacabana(Rio de Janeiro, Brazil)
    • Year and Date
      20130918-20130921
    • Invited
  • [Book] 木崎昌弘 編:血液病学2014

    • Author(s)
      渡邊俊之、渥美達也
    • Total Pages
      688(670-675)
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] 矢崎義雄総編:内科学 第10版2014

    • Author(s)
      渥美達也
    • Total Pages
      2548
    • Publisher
      朝倉書店
  • [Book] 永井良三、大田健編集:今日の治療と看護 改訂第3版2013

    • Author(s)
      渥美達也
    • Total Pages
      1493
    • Publisher
      南江堂
  • [Book] 田中良哉 編:免疫・アレルギー疾患の分子標的と治療薬事典2013

    • Author(s)
      坊垣暁之、渥美達也
    • Total Pages
      375(224-225)
    • Publisher
      羊土社

URL: 

Published: 2015-05-28  

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