2014 Fiscal Year Annual Research Report
慢性皮膚粘膜カンジダ症の新規責任遺伝子の同定とSTAT1異常に伴う分子病態の解析
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25713039
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
岡田 賢 広島大学, 大学病院, 病院助教 (80457241)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | RORγT / CMCD / BCG / STAT1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性皮膚粘膜カンジダ症（CMCD）患者の半数で、STAT1機能獲得性変異が同定される。我々はSTAT1正常のCMCD患者を対象に次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析を行い、常染色体劣性遺伝を呈するRORγT異常症（責任遺伝子RORC)の3家系6例の同定に成功した。RORγTは、IL-17を産生するTh17細胞におけるマスター転写因子として知られている。興味深いことにRORγT異常症患者は、慢性のカンジダ感染症を呈するだけでなく、BCGに対する易感染性を示した。患者で同定された変異RORγTは機能喪失性変異であった。患者末梢血ではTh17細胞の減少が認められ、この所見がCMCD発症の分子基盤になっていると考えた。患者におけるTh17細胞の減少は、過去に報告されているRORγTノックアウトマウスで認める所見と一致していた。一方、RORγTノックアウトマウスでは、マイコバクテリアに対する易感染性は検討されておらず、患者で認めた所見は、RORγTの未知の機能を示す所見と考え研究を進めた。宿主のマイコバクテリア排除において、IFN-γが重要な役割を果たすことが知られていたため、我々はIFN-γに着目して研究を行った。その結果、患者末梢血由来単核球は、BCG、結核菌刺激で誘導されるIFN-γ分泌が障害されていることが明らかとなった。一方で、PMA, Ionomycin刺激に対するIFN-γ分泌能は正常に保たれていた。これらの結果からRORγTの異常により、マイコバクテリアに対する抗原特異的なIFN-γ産生障害に至り、臨床的にBCGに対する易感染を示したと考えた。現在、これらの研究成果を論文発表するために投稿作業を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究はCMCDの新規責任遺伝子の同定を目標に行われている。現在までに、常染色体劣性遺伝を呈するRORγT異常症の同定に成功しており、当初の見込み以上の成果が出たと考えている。機能解析の大部分が終了し、現在投稿作業が進んでいる状況であり、当初の計画以上の順調な進展といえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究内容の論文化に努める。同定したRORγT異常症について広報し、さらなるCMCD症例の蓄積を行う。それらの患者を対象に、STAT1異常の有無を最初に検討する。STAT1正常のCMCD患者ではエクソーム解析を行い、新たな新規責任遺伝子の同定に努める。新たな新規責任遺伝子の同定に成功した場合、RORγT異常症と同様に機能解析を行うことで病態解析を行う。
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[Journal Article] DOCK2 and a Recessive Immunodeficiency with Early-Onset Invasive Infections.2015
Author(s)
Dobbs K, Conde CD, Zhang SY, Parolini S, Audry M, Chou J, Haapaniemi E, Keles S, Bilic I, Okada S, et al.
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Journal Title
N Engl J Med
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Infectious disease. Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human IRF7 deficiency.2015
Author(s)
Ciancanelli MJ, Huang SX, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, Lafaille FG, Trouillet C, Schmolke M, Albrecht RA, Israelsson E, Lim HK, Casadio M, Hermesh T, Lorenzo L, Leung LW, Pedergnana V, Boisson B, Okada S, et al.
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Journal Title
cience
Volume: 348
Pages: 448-53
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Human intracellular ISG15 prevents interferon-α/β over-amplification and auto-inflammation.2015
Author(s)
hang X, Bogunovic D, Payelle-Brogard B, Francois-Newton V, Speer SD, Yuan C, Volpi S, Li Z, Sanal O, Mansouri D, Tezcan I, Rice GI, Chen C, Mansouri N, Mahdaviani SA, Itan Y, Boisson B, Okada S, et al.
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Journal Title
Nature
Volume: 517
Pages: 89-93
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 新生児期の好中球減少症2014
Author(s)
岡田 賢, 中村和洋, 小林正夫
Organizer
第2回 日本産婦人科・新生児血液学会学術集会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2014-06-13 – 2014-06-14
Invited
