母集団薬物動態―薬力学解析を用いた精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860117
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 猿渡 淳二 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (30543409)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 個別医療 / 薬物動態―薬力学 / 薬理ゲノム学 / 臨床精神神経薬理学 / モデリング&シミュレーション

Outline of Annual Research Achievements

本研究では「精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法の開発」を目指した臨床研究である。以下に、H26年度に得られた主な成果を示す。
1. 使用頻度の高い抗てんかん薬・気分安定薬であるバルプロ酸(VPA)は、その長期使用により体重増加や脂肪肝といった副作用が発現し、臨床で問題となっている。従って、VPA服用患者の肥満や脂肪肝に関連する因子を解明することは、その早期予測を可能とし、延いては心血管疾患の予防にもつながると考えられる。
検討1：VPA服用患者の肥満発現に及ぼす患者要因の探索
小児てんかん患者を対象として、VPA服用後の体重増加に関係する要因を検討したところ、知的障害合併者では非合併者に比べて肥満の累積発症率が高かった(ハザード比：6.7)。また、V知的障害合併者でのみ、体重増加作用のあるカルバマゼピンやクロバザムの併用が、VPA服用後の体重増加に関係した。従って、本研究結果より、知的障害を合併するVPA服用患者では肥満の有無を注意深く確認し、特にカルバマゼピンやクロバザム併用時には体重変動を細かくモニタリングする必要があることが示唆された。
検討2：VPA服用患者の肝障害に関するmodeling & simulation
母集団薬物動態－薬力学解析の手法を用いて、VPAの肝障害発現に及ぼす遺伝因子並びに他の患者因子の影響とその程度を検討したところ、VPA服用後のγ-glutamyltransferase上昇のリスクに、VPA暴露量、抗酸化酵素superoxide dismutase 2（SOD2）の活性低下遺伝子型、知的障害合併が関係した。本成果により、本研究により、VPA服用患者での肝障害リスクの軽減を目的とした、知的障害の有無及びSOD2遺伝子型に基づくVPAの至適投与量の設定が可能となることを示唆した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本臨床研究の対象となる精神神経疾患治療薬（抗てんかん薬、気分安定薬、抗うつ薬、抗精神病薬）の服用患者から、遺伝情報等の臨床情報を計画通り収集できており、本年度は母集団薬物動態―薬力学解析を用いたモデリング&シミュレーションによる個別化投与設計法の解析結果も、臨床応用に向けて順調に蓄積されているため。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題の最終目標は精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法を開発し、臨床に還元することである。今年度は、これまでの研究成果をさらに発展させ、各薬物に対して、有効性が期待でき、かつ、副作用発現リスクが低い最適な投与量を、遺伝等の患者因子毎に提示する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Possible association between moderate intellectual disability and weight gain in valproic acid–treated patients with epilepsy (2015)
  • Author(s): Tanamachi Y, Saruwatari J, Noai M, Kamihashi R, Soraoka H, Yoshimori Y, Ogusu N. Oniki K, Yasui-Furukori N, Ishitsu T, Nakagawa K.
  • Journal Title: Neuropsychiatric Disease and Treatment Volume: 印刷中 Pages: ―
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Associations between the common HNF1A gene variant p.I27L (rs1169288) and risk of type 2 diabetes mellitus are influenced by weight. (2015)
  • Author(s): Morita K, Saruwatari J, Tanaka T, Oniki K, Kajiwara A, Otake K, Ogata Y, Nakagawa K.
  • Journal Title: Diabetes & Metabolism Volume: 41 Pages: 91-94
  • DOI: 10.1016/j.diabet.2014.04.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of repetitive and simultaneous stent thromboses. (2015)
  • Author(s): Sueta D, Hokimoto S, Enomoto K, Ono T, Tabata T, Kajiwara I, Kaikita K, Saruwatari J, Oniki K, Nakagawa K, Ogawa H.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 186 Pages: 210-212
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.03.217
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDMの落とし穴～偽陽性と偽陰性～ (2015)
  • Author(s): 田口和明、猿渡淳二、平田憲史郎、丸山徹
  • Journal Title: 医療薬学 Volume: 41 Pages: 215-222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of the superoxide dismutase 2 Val16Ala polymorphism on the relationship between valproic acid exposure and elevation of γ-glutamyltransferase in patients with epilepsy: a population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis. (2014)
  • Author(s): Ogusu N, Saruwatari J, Nakashima H, Noai M, Nishimura M, Deguchi M, Oniki K, Yasui-Furukori N, Kaneko S, Ishitsu T, Nakagaswa K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e111066
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111066
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Possible impact of the CYP2D6*10 polymorphism on the nonlinear pharmacokinetic parameter estimates of paroxetine in Japanese patients with major depressive disorders. (2014)
  • Author(s): Saruwatari J, Nakashima H, Tsuchimine S, Nishimura M, Ogusu N, Yasui-Furukori N.
  • Journal Title: Pharmacogenomics and Personalized Medicine Volume: 7 Pages: 121-127
  • DOI: 10.2147/PGPM.S60747
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of Seijo-bofu-to, a traditional Japanese herbal medicine containing furanocoumarin derivatives, on the drug-metabolizing enzyme activities in healthy male volunteers. (2014)
  • Author(s): Saruwatari J, Takashima A, Yoshida K, Soraoka H, Ding TB, Uchiyashiki Y, Tsuda Y, Imamura M, Oniki K, Miyata K, Nakagawa K.
  • Journal Title: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology Volume: 115 Pages: 360-365
  • DOI: 10.1111/bcpt.12224
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A possible association of sex hormone-binding globulin with weight gain in the valproic acid-treated female patients with epilepsy. (2014)
  • Author(s): Saruwatari J, Uchiyashiki Y, Kajiwara A, Noai M, Tanamachi Y, Soraoka H, Deguchi M, Oniki K, Yasui-Furukori N, Kaneko S, Ishitsu T, Nakagawa K
  • Journal Title: International Journal of Clinical Pharmacology & Toxicology Volume: 3 Pages: 106-110
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Younger females are at greater risk of vasodilation-related adverse symptoms caused by dihydropyridine calcium channel blockers: results of a study of 11,918 Japanese patients. (2014)
  • Author(s): Kajiwara A, Saruwatari J, Kita A, Oniki K, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Nakagawa K.
  • Journal Title: Clinical Drug Investigation Volume: 34 Pages: 431-435
  • DOI: 10.1007/s40261-014-0191-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible false-negative results on therapeutic drug monitoring of phenytoin using a particle enhanced turbidimetric inhibition immunoassay in a patient with a high level of IgM. (2014)
  • Author(s): Hirata K, Saruwatari J, Enoki Y, Iwata K, Urata Y, Aizawa K, Ueda K, Shirouzono T, Imamura M, Moriuchi H, Ishima Y, Kadowaki D, Watanabe H, Hirata S, Maruyama T, Fukunaga E.
  • Journal Title: Therapeutic Drug Monitoring Volume: 36 Pages: 553-555
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of CYP2C19 and P450 oxidoreductase polymorphisms on the population pharmacokinetics of clobazam and N-desmethylclobazam in japanese patients with epilepsy. (2014)
  • Author(s): Saruwatari J, Ogusu N, Shimomasuda M, Nakashima H, Seo T, Tanikawa K, Tsuda Y, Nishimura M, Nagata R, Yasui-Furukori N, Kaneko S, Ishitsu T, Nakagawa K.
  • Journal Title: Therapeutic Drug Monitoring Volume: 36 Pages: 302-309
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined effects of current-smoking and the aldehyde dehydrogenase 2*2 allele on the risk of myocardial infarction in Japanese patients. (2014)
  • Author(s): Morita K, Miyazaki H, Saruwatari J, Oniki K, Kumagae N, Tanaka T, Kajiwara A, Otake K, Ogata Y, Arima Y, Hokimoto S, Ogawa H, Nakagawa K.
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: 232 Pages: 221-225
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2014.11.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] てんかん薬物療法実践のポイント臨床効果の評価を踏まえた視点から． (2014)
  • Author(s): 岩佐博人、猿渡淳二
  • Journal Title: 薬局 Volume: 65 Pages: 94-102
• [Presentation] 臨床応用を目指した基礎から臨床へのtranslational research ～遺伝情報に基づく精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法の開発～ (2015)
  • Author(s): 猿渡淳二、石津棟暎、古郡規雄
  • Organizer: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学薬学部（熊本県）
  • Year and Date: 2015-11-15 – 2015-11-16
  • Invited
• [Presentation] γ-glutamyltransferase 1遺伝子多型と喫煙が慢性閉塞性肺疾患に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 守田和憲、益田菜月、田中雄大、熊谷直樹、鬼木健太郎、猿渡淳二、大竹宏治、緒方康博、中川和子
  • Organizer: 第85回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 和歌山県民文化会館（和歌山県）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] Aldehyde dehydrogenase 2遺伝子多型が慢性閉塞性肺疾患に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 益田菜月、守田和憲、熊谷直樹、鬼木健太郎、猿渡淳二、大竹宏治、緒方康博、中川和子
  • Organizer: 第85回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 和歌山県民文化会館（和歌山県）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] gamma-glutamyltransferase 1遺伝子多型と喫煙が急性冠症候群に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 田中雄大、守田和憲、鬼木健太郎、猿渡淳二、熊谷直樹、益田菜月、有馬勇一郎、掃本誠治、小川久雄、中川和子
  • Organizer: 第85回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 和歌山県民文化会館（和歌山県）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] 個別化投与設計を目指した抗てんかん薬バルプロ酸の治療効果に関する母集団薬物動態?薬力学解析 (2015)
  • Author(s): 中嶋洋生、猿渡淳二、大楠直樹、野相まどか、西村美紀、小野達昌、鬼木健太郎、石津棟暎、中川和子
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 精神科領域で薬物反応性（特に薬物動態）の個体差を決定する要因は何か？～個別化治療の実現を目指して～ (2015)
  • Author(s): 猿渡淳二
  • Organizer: 第3回熊本県病院薬剤師会精神科領域研究会
  • Place of Presentation: ネストホテル熊本（熊本県）
  • Year and Date: 2015-02-15 – 2015-02-15
  • Invited
• [Presentation] Aldehyde dehydrogenase 2 遺伝子多型が生活習慣病に及ぼす影響～循環器疾患及び肺疾患に関する検討～ (2014)
  • Author(s): 守田和憲、鬼木健太郎、猿渡淳二、吉田陽、陣内秀昭、掃本誠治、小川久雄、大竹宏治、緒方康博、中川和子
  • Organizer: 第17回Aldh2ノックアウトマウス学会
  • Place of Presentation: アバンセ（佐賀県）
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-28
• [Presentation] CYP遺伝子多型のupdate：基礎から臨床応用まで (2014)
  • Author(s): 猿渡淳二
  • Organizer: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] 知的障害がバルプロ酸服用患者の肥満に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 棚町有紀子、猿渡淳二、野相まどか、大楠直樹、吉田志保、吉森友紀、出口真理子、上橋諒子、中嶋洋生、鬼木健太郎、古郡規雄、兼子直、石津棟暎、中川和子
  • Organizer: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [Presentation] Female sex is an independent risk factor for diabetic microangiopathies in Japanese patients: Exploring possible mechanisms (2014)
  • Author(s): Kajiwara A, Kita A, Saruwatari J, Miyazaki H, Morita K, Oniki K, Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • Organizer: 7th International Symposium: Safety and Health in Agricultural and Rural Populations: Global Perspectives
  • Place of Presentation: Delta Bessborough Hotel (Saskatoon, Canada)
  • Year and Date: 2014-10-19 – 2014-10-22
• [Presentation] 薬剤の剤型別におけるpharmacokineticsの変化、 効果発現の相違に関して (2014)
  • Author(s): 猿渡淳二
  • Organizer: 第6回八戸てんかん治療会議
  • Place of Presentation: 八戸パークホテル（青森県）
  • Year and Date: 2014-07-23 – 2014-07-23
  • Invited
• [Presentation] 肥満者の生活習慣病予防におけるβ3-adrenergic receptor遺伝子型の意義 (2014)
  • Author(s): 熊谷直樹、鬼木健太郎、守田和憲、宮崎裕子、益田菜月、大﨑夏海、猿渡淳二、大竹宏治、緒方康博、中川和子
  • Organizer: 第84回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県）
  • Year and Date: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [Presentation] γ-glutamyltransferase 1遺伝子多型が2型糖尿病患者の血管合併症に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 田中雄大、守田和憲、河田優希、梶原彩文、北愛矢菜、鬼木健太郎、猿渡淳二、吉田陽、陣内秀昭、中川和子
  • Organizer: 第84回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県）
  • Year and Date: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [Presentation] Aldehyde dehydrogenase 2遺伝子多型が生活習慣病の発症・進展に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 守田和憲、鬼木健太郎、猿渡淳二、吉田陽、陣内秀昭、掃本誠治、小川久雄、大竹宏治、緒方康博、中川和子
  • Organizer: 第84回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県）
  • Year and Date: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [Presentation] β3-adrenergic receptor遺伝子型の肥満及び肥満関連疾患予防における意義 (2014)
  • Author(s): 鬼木健太郎、熊谷直樹、守田和憲、梶原彩文、坂田美咲、北愛矢菜、宮崎裕子、居塚智子、河田優希、田中雄大、坂本優季、猿渡淳二、中川和子、 吉田陽、陣内秀昭、大竹宏治、緒方康博
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] Glutathione S-transferase K1遺伝子変異が冠動脈疾患患者の腎機能低下に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 居塚智子、鬼木健太郎、守田和憲、宮崎裕子、梶原彩文、北愛矢菜、熊谷直樹、田中雄大、河田優希、猿渡淳二、中川和子、吉田陽、陣内秀昭、掃本誠治、小川久雄
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] Cytochrome P450 2C19遺伝子多型が糖尿病網膜症に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 梶原彩文、北愛矢菜、上橋諒子、内屋敷佳弘、守田和憲、宮川春奈、坂田美咲、野相まどか、鬼木健太郎、猿渡淳二、中川和子、吉田陽、岩下薫子、井島廣子、宮本文夫、杉山正悟、稗島州雄、陣内冨男、梶原敬三、陣内秀昭
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24