2013 Fiscal Year Research-status Report

ライフサイクルからのネプリライシン制御によるアルツハイマー病新規創薬標的の探索

Research Project

Project/Area Number	25860251
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Research Institution	Institute of Physical and Chemical Research
Principal Investigator	垣矢直雅独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (20383903)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords	アルツハイマー病
Research Abstract	アルツハイマー病（ AD ）においては、アミロイドβペプチド（Aβ）の異常な蓄積が問題となっており、Aβの主要分解酵素：ネプリライシンの活性をコントロールすることは、AD治療戦略において一つの有力な方法である。これまでに申請者は、ネプリライシンの一つの活性制御機構として局在変化とリン酸化の間に深い関係性があり、そしてそのネプリライシンの局在変化によりAβ量が調整されていることを明らかにしている。そこで、本研究ではネプリライシンの活性制御機構を更に掘り下げ、酵素活性調節機構の全容を明らかにし、ネプリライシンを中軸としたAD予防・治療のための新しい創薬標的を多角的に見出すことを目的としている。本研究は、ネプリライシンのリン酸化制御に依存した活性を制御することによる、AD予防・治療のための新しい創薬標的の多角的な提起を研究目的としている。そこで昨年度の研究計画として、下記の３項目：① リン酸化サイトを置換したネプリライシン変異体を用いてネプリライシンの代謝、酵素活性への影響を、生化学的手法を中心に解析する。② ネプリライシンの代謝・酵素活性に関与するkinase, phosphataseを、siRNA, 又は特異的inhibitorを用いたスクリーニングにより明らかにする。③ ネプリライシンの代謝・酵素活性調整メカニズムを、生化学的手法を中心に解析する。を設定した。すでに、上記の研究課題はクリアーしている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 昨年度の研究計画として、下記の３項目：① リン酸化サイトを置換したネプリライシン変異体を用いてネプリライシンの代謝、酵素活性への影響を、生化学的手法を中心に解析する。② ネプリライシンの代謝・酵素活性に関与するkinase, phosphataseを、siRNA, 又は特異的inhibitorを用いたスクリーニングにより明らかにする。③ ネプリライシンの代謝・酵素活性調整メカニズムを、生化学的手法を中心に解析する。を設定した。すでに、上記研究課題はクリアーしており、本年度の研究遂行に問題はない。
Strategy for Future Research Activity	これまでに、ネプリライシン活性制御に関与しているレギュレーターは同定済みである。従って、ADモデルマウスを用いて投与実験を行う。そして、AD関連症状に対する効果を、Y-mase, fear conditioningのどの行動解析、脳内Aβ量、組織化学的解析により評価する計画であり、現在その準備段階である。