Regnase-1の作用機構から探る自然免疫応答における転写後調節の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860355
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 三野 享史 京都大学, ウイルス研究所, 助教 (60646149)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 自然免疫 / 炎症 / サイトカイン / 転写後調節 / RNA安定性制御 / Regnase-1 / Ribosome / UPF1

Outline of Annual Research Achievements

昨年度の研究により，RNase Regnase-1 はサイトカインなどの分泌蛋白質の翻訳が生じているendoplasmic reticulum (ER)および蛋白質合成装置であるリボソームと共局在し，translationally active mRNAを分解する事が明らかとなった。そこで，本年度はRegnase-1がどのようにtranslationally active mRNAを分解しているのか検討した。Regnase-1は蛋白質翻訳の終結反応(translation termination)と共役してRNA分解を生じていた。そして，Regnase-1はリボソームと直接結合するRNaseであり，更にRegnase-1はRNA helicase UPF1と相互作用し，UPF1依存的にmRNAを分解していることが分かった。このRegnase-1とUPF1の相互作用は蛋白質合成を阻害すると減少することから，Regnase-1とUPF1の相互作用は蛋白質翻訳依存的に生じていることが分かった。また，Regnase-1はUPF1のhelicase activity依存的にmRNAを分解しており，これはUPF1のhelicase activityによるmRNA-蛋白質(mRNP)複合体のリモデリングがRegnase-1によるmRNA分解に関与していることを示唆している。
本研究により，Regnase-1は蛋白質合成装置であるリボソームおよびRNA helicase UPF1と結合することによってtranslationally active mRNAsを分解するこれまでに報告されていない全く新しいタイプのRNase であることが明らかとなった。この蛋白質翻訳と共役したRegnase-1によるmRNA分解機構は免疫応答において早急な蛋白質翻訳の停止を可能にすると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Regnase-1 and Roquin regulate a common element in inflammatory mRNAs by spatiotemporally distinct mechanisms (2015)
  • Author(s): Takashi Mino, Yasuhiro Murakawa, Akira Fukao, Alexis Vandenbon, Hans-Hermann Wessels, Daisuke Ori, Takuya Uehata, Sarang Tartey, Shizuo Akira, Yutaka Suzuki, Carola G. Vinuesa, Uwe Ohler, Daron M. Standley, Markus Landthaler, Toshinobu Fujiwara, Osamu Takeuchi.
  • Journal Title: Cell Volume: XX Pages: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of DNA replication of human papillomavirus by using zinc finger-single-chain FokI dimer hybrid (2014)
  • Author(s): Takashi Mino, Tomoaki Mori, Yasuhiro Aoyama, Takashi Sera
  • Journal Title: Molecular Biotechnology Volume: 56 Pages: 731-737
  • DOI: 10.1007/s12033-014-9751-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Akirin2 is critical for inducing inflammatory genes by bridging IκB-ζ and the SWI/SNF complex (2014)
  • Author(s): Sarang Tartey, Kazufumi Matsushita, Alexis Vandenbon, Daisuke Ori, Tomoko Imamura, Takashi Mino, Daron M. Standley, Jules A. Hoffmann, Jean-Marc Reichhart, Shizuo Akira, Osamu Takeuchi
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 33 Pages: 2332-2348
  • DOI: 10.15252/embj.201488447
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regnase-1 destabilizes inflammationrelated mRNAs in a translation-dependent manner (2014)
  • Author(s): Takashi Mino, Osamu Takeuchi
  • Organizer: 2014 Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] A novel role of Regnase-1 in the iron homeostasis and anemia (2014)
  • Author(s): Masanori Yoshinaga, Takashi Mino, Osamu Takeuchi
  • Organizer: 2014 Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Regnase-1は翻訳に依存して炎症関連mRNAを分解する (2014)
  • Author(s): 三野享史，深尾亜喜良，藤原俊伸，竹内理
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Regnase-1 標的mRNA 配列の網羅的同定 (2014)
  • Author(s): 阿部壮岐，三野享史，村川泰裕，竹内理
  • Organizer: RNAフロンティアミーティング2014
  • Place of Presentation: 和歌山県西牟婁郡白浜町
  • Year and Date: 2014-09-16 – 2014-09-18
• [Presentation] 炎症の転写後調節におけるRegnase-1の作用機構 (2014)
  • Author(s): 三野享史
  • Organizer: 新学術領域「ゲノム支援」2014年度 拡大班会議
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 2014-08-20 – 2014-08-21
• [Presentation] Regnase-1 destabilizes inflammation-related mRNAs in a translation-dependent manner (2014)
  • Author(s): Takashi Mino, Akira Fukao, Toshinobu Fujiwara, Osamu Takeuchi,
  • Organizer: RNA 2014 NAGOYA, The 16th RNA meeting of the RNA Society of Japan
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市
  • Year and Date: 2014-07-23 – 2014-07-25
• [Remarks] 京都大学ウイルス研究所感染防御研究分野竹内研究室ホームページ
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Takeuchi_HP/