2015 Fiscal Year Annual Research Report
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25860368
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
藩 龍馬 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50635357)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 自然免疫応答 / 転写因子 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、自然免疫応答における新規の転写因子制御機構を解明することである。平成26年度までの研究では、転写因子interferon regulatory factor 8 (IRF8) によって発現誘導される別の転写因子IRF5の活性が、SrcファミリーキナーゼであるLynによって抑制されることを発見し、その制御機構と生体における意義について検討した。IRF5は自然免疫応答に重要な役割を担う一方で、その遺伝子多型は自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）と関連することが多数報告されており、IRF5の過剰な活性化がSLEの病態発症に繋がると考えられている。さらに、LynもSLEと関連することが報告されており、Lyn欠損マウスはSLE様病態を発症する。したがって、LynによるIRF5抑制機構の解明は、SLEをはじめとする自己免疫疾患の治療法開発に繋がると期待できる。
平成27年度の研究実施計画における「免疫応答に特異的な制御機構の調節法」に関しては、すでにLyn欠損マウスのSLE様病態がIRF5の欠損によって改善することを示しているため、「免疫応答時における転写因子制御機構の解析」に重点を置き、特にIRF5の活性化に着目して研究を行った。
具体的には、IRF5の翻訳後修飾による活性化は、ユビキチン化がリン酸化の上流にあることを示した。また、LynはIRF5のユビキチン化とリン酸化の両方を抑制することが判明した。さらに、SLE病態を発症しているLyn欠損マウスでは、免疫細胞である樹状細胞においてIRF5が活性化（リン酸化）していることが明らかになった。今後はLynによるIRF5翻訳後修飾抑制機構の詳細を解明することで、IRF5の活性化が増悪に働く疾患の治療法開発に繋がり、またリン酸化をモニターすることでIRF5の活性化を簡便に判定できるようになると考えられる。
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