NAAG分解酵素阻害薬の臨床応用に向けての基礎研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860426
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 山田 寿彦 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (10571044)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: Locus coeruleus / mGluR3 / analgesia / formalin test

Outline of Annual Research Achievements

ラットの青斑核（Locus coeruleus; LC）に、ステレオ手術の手法にて選択的にカニュラを挿入した。このカニュラを介して、NAAG peptidase inhibitorである2-PMPAをLCに選択的に投与した。鎮痛効果を検討するために、炎症性痛モデルの一つであるホルマリンテストを用いた。ホルマリンテストは、5％ホルマリン50μlをラット後肢に皮下注することにより作成した。2-PMPAをホルマリン皮下注側と同側・対側に投与すると、いずれの場合も良好な鎮痛効果を示した。ただ、対側に投与した場合は、mGluR3の拮抗薬であるLY341495にて2-PMPAの鎮痛効果を拮抗できたが、同側に投与した場合はLY341495にて拮抗できなかった。さらに、対側に投与した場合のみ、腰部の髄腔内へ投与したα2拮抗薬であるidazoxanにて拮抗できた。従って、LCに投与した2-PMPAは痛みの部位の同側に投与した場合と対側に投与した場合で、機序が全く違うことが示された。
2-PMPAを全身投与しても良好な鎮痛効果が示された。全身投与による鎮痛効果は、腰部の髄腔内へ投与したα2拮抗薬であるidazoxanにて拮抗できた。また、microdialysisの手法を用いて、腰部の髄腔内へのノルアドレナリン放出に対する効果を検討したところ、ホルマリン皮下注のみではノルアドレナリン放出は軽度にしか増加しないが、2-PMPA全身投与を行うと、ノルアドレナリン放出は著しい増加がみられた。
このように、LCのNAAGは、複雑な機序ではあるが、鎮痛と関係していることが示された。