原発性胆汁性肝硬変の発症・病態形成における新規疾患感受性遺伝子の役割

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860576
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 肝臓 / 原発性胆汁性肝硬変

Outline of Annual Research Achievements

PBC肝内におけるTL1AとそのレセプターであるDR3の陽性細胞を明らかにするとともに、PBC病態形成に関与するTL1A-DR3経路の解析をおこなった。PBC肝浸潤リンパ球におけるTL1A陽性細胞は主に単球・マクロファージであり、傷害胆管の周囲に多く認められた。肝内TL1A遺伝子発現は、PBCの疾患活動性が高い群は低い群と比較し有意に高値であった。PBC肝内におけるDR3陽性細胞は、主に胆管細胞、浸潤単核球であった。浸潤単核球の主なDR3陽性細胞はT細胞であり、PBCの病態形成に関与が指摘されているIL-17産生T細胞にもDR3発現が認められた。In vitroの解析により、DR3は、ヒト末梢血単核球では細胞表面と細胞内に発現するのに対し、胆管細胞では細胞内にしか発現が認められなかった。TL1Aは、培養胆管細胞からのケモカイン・サイトカイン産生や抗Fas抗体,TRAIL,可溶型CD40リガンドによる培養胆管細胞のアポトーシス誘導に顕著な影響を及ぼさなかった。一方、TL1Aは既報の如くナイーブCD4陽性T細胞からIL-17産生T細胞の分化を促進した。以上の結果から、単球、マクロファージ、胆管上皮細胞から産生されるTL1Aは、胆管上皮細胞のサイトカイン・ケモカイン産生、アポトーシス誘導を介し直接的に胆管障害に関与するよりも、Tリンパ球を介しPBCの疾患活動性に関与する可能性が示唆された。

日本人のPBCとクローン病に共通する疾患感受性遺伝子としてTNFSF15,CXCR5,ICOSLG,IL12B,STAT4を同定した。両疾患の発症に対しTNFSF15,CXCR5,ICOLGのリスクアリルは同一であったが、IL12B,STAT4のリスクアリルは異なっていたことから、これらの遺伝子の多型は両疾患の病態形成の共通性と異質性に関与している可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn’s disease in the Japanese population (2015)
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki, Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Hitomi Nakamura, Atsumasa Komori, Yuta Fuyuno, Atsushi Takahashi, Takaaki Kawaguchi, Masakazu Takazoe, Yasuo Suzuki, Satoshi Motoya Toshiyuki Matsui Motohiro Esaki, Takayuki Matsumoto, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.59
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • Author(s): Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K
  • Journal Title: Human Genetics Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1556-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 日本人の原発性胆汁性肝硬変とクローン病における疾患感受性遺伝子の共通性と異質性 (2015)
  • Author(s): 相葉佳洋、山﨑慶子、川嶋実苗、西田奈央、小森敦正, 4, 久保充明、徳永勝士、中村稔
  • Organizer: 第59回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-22
• [Presentation] SHARED DISEASE-SUSCEPTIBILITY GENES BETWEEN PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS AND CROHN’S DISEASE IN THE JAPANESE POPULATION (2015)
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki, Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Atsumasa Komori, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • Organizer: The 50th International Liver Congress
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2015-04-22 – 2015-04-26
• [Presentation] Identification of primary biliary cirrhosis - susceptible variant in human TNFSF15 locus and its functional analysis (2014)
  • Author(s): Yuki Hitomi, Minae Kawashima, Yoshihiro Aiba, Nao Nishida, Minoru Nakamura, Katsushi Tokunaga
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府、京都市
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性肝硬変とクローン病に共通する疾患感受性遺伝子の検討 (2014)
  • Author(s): 相葉佳洋、山﨑慶子、川嶋実苗、西田奈央、小森敦正, 久保充明、徳永勝士、中村稔
  • Organizer: 第51回日本消化器免疫学会
  • Place of Presentation: 京都大学医学部 芝蘭会館（京都府、京都市
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11