未破裂脳動脈瘤の破裂予防に関する基礎研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25861279
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 多田 恵曜 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (30547964)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 脳・神経、脳神経疾患 / エストロゲン / 脳動脈瘤破裂 / くも膜下出血

Outline of Annual Research Achievements

未破裂脳動脈瘤が発見された場合、現在有効な薬物治療はない。また、脳動脈瘤の形成と破裂の病態は異なる可能性がある。そこで、再現性良く、高頻度に脳動脈瘤破裂をきたす動物モデルを確立すること、脳動脈瘤破裂の病態を解明し、脳動脈瘤破裂予防の薬物治療評価を行うことを目的として本研究を行っている。
雄性マウスに高血圧を誘導し、脳槽内にエラスターゼを単回注入することによって、脳血管の内弾性板を破壊し、脳動脈瘤形成を経て、高率に破裂するくも膜下出血モデルを用い、Angiotensin-(1-7)を投与することによりAT2Rを介し脳動脈瘤破裂を抑制した(JCBFM 2015)。さらに、卵巣摘出を行った雌性マウスにエストロゲンあるいはエストロゲンβ受容体作動薬は脳動脈瘤破裂、形成を抑制し、その機序としてNOSが関与していることを示した(Neurosurgery 2014, Hypertension 2014)。
我々は高血圧、血行力学的負荷に加え、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態を誘導した雌性ラットに脳動脈瘤を誘導している。高ホモシステイン血症を誘導すると脳動脈瘤破裂を促進することができた。このモデルをさらに改良して、薬剤を投与せず脳動脈瘤の破裂率を上昇させるモデル作製に至った。このモデルを用いて、脳動脈瘤破裂の機序解明および薬剤を投与して脳動脈瘤破裂を抑制できるか検討中である。このラットモデルは脳への直接的侵襲を加えていない点が利点である。

Research Products

• [Journal Article] Angiotensin-(1-7) protects against the development of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in mice (2015)
  • Author(s): Shimada K, Furukawa H, Wada K, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kanematsu Y, Lawton MT, Kitazato KT, Nagahiro S, Hashimoto T
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Metab Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1159/000365653
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles of estrogen in the formation of inctracranial aneurysms in ovariectomized female mice (2014)
  • Author(s): Tada Y, Makino H, Furukawa H, Shimada K, Wada K, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Kung DK, Hasan DM, Kitazato KT, Nagahiro S, Lawton MT, Hashimoto T
  • Journal Title: Neurosurgery Volume: 75 Pages: 690-695
  • DOI: 10.1227/NEU.0000000000000528
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles of hypertension in the rupture of intracranial aneurysms (2014)
  • Author(s): Tada Y, Wada K, Shimada K, Makino H, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Kitazato KT, Nagahiro S, Hashimoto T
  • Journal Title: Stroke Volume: 45 Pages: 579-586
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.113.003072
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Estrogen protects against intracranial aneurysm rupture in ovariectomized mice (2014)
  • Author(s): Tada Y, Wada K, Shimada K, Makino H, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Shikata F, Silva RAP, Kitazato KT, Hasan DM, Kanematsu Y, Nagahiro S, Hashimoto T
  • Journal Title: Hypertension Volume: 63 Pages: 1339-1344
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03300
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Predominant activation of M2 macrophage by Group-specific component protein-derived macrophage activating factor in the late phase of cerebral ischemia may contribute to neurogenesis (2015)
  • Author(s): Kurashiki Y, Kitazato KT, Shimada K, Yaji K, Tada Y, Sumiyoshi M, Takeshi M, Satomi J, Kageji T, Nagahiro S
  • Organizer: International stroke conference
  • Place of Presentation: Nashville, USA
  • Year and Date: 2015-02-11 – 2015-02-13
• [Presentation] Hemodynamic changes may be partly attributable to the formation and rupture of aneurysms in a rat model. (2015)
  • Author(s): Miyamoto T, Kohrai M, Kung D, Kitazato KT, Shimada K, Yaji K, Tada Y, Kurashiki Y, Kuwayama K, Satomi J, Nagahiro S
  • Organizer: International stroke conference
  • Place of Presentation: Nashville, USA
  • Year and Date: 2015-02-11 – 2015-02-13
• [Presentation] Protective effects of estrogen receptor-beta against the formation of intracranial aneurysms in mice (2014)
  • Author(s): Tada Y, Makino H, Wada K, Shimada K, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Kitazato KT, Nagahiro S, Hashimoto T
  • Organizer: World stroke congress
  • Place of Presentation: Istanbul, Turkey
  • Year and Date: 2014-10-22 – 2014-10-25