2014 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
25870091
|
|---|
| Research Institution | University of Tsukuba |
|---|
Principal Investigator |
井上 明日香 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80636522)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 関節リウマチ / TIARP / 好中球 / ケモカイン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
TIARPは関節リウマチ(RA)および関節炎マウスのマクロファージ、好中球、滑膜細胞に共通に発現している6回膜貫通型蛋白である。これまで我々は、TIARP遺伝子欠損マウスが加齢に伴い関節炎を自然発症することを明らかとした。本研究は、この病態の発症機序を明らかにし、RAの病態解明および新規治療法の開発を目的としている。前年度、TIARP欠損好中球がケモカイン受容体CXCR1/2を過剰に発現し、そのリガンドであるCXCL2への細胞遊走能が亢進していることを明らかとした。本年度は、in vivoでの好中球機能を明らかとするためにK/BxN血清移入モデルを用いて検討を行った。血清移入後の関節炎は、TIARP欠損マウスで有為に増悪し、関節局所への多数の好中球浸潤が認められた。このことからTIARPは、CXCR1/2-CXCL2を介した好中球遊走を抑制して関節炎を制御していることが明らかとなった。TIARPの抑制機構ならびにその機能部位を明らかにするために、TIARP過剰発現細胞および2種類の変異体TIARP発現細胞(N末端欠損、exon3欠損)を樹立した。TIARP過剰発現細胞はLPS刺激後のIL-6産生が著明に抑制されるのに対し、N末端およびexon3欠損型TIARP発現細胞はコントロール細胞と同程度のIL-6産生量であった。このことからTIARPのN末端およびexon3部分は、IL-6産生抑制機構に非常に重要な部位であることが明らかとなった。ヒトの解析においては、健常人、RA患者、シェーグレン症候群(SS)患者の末梢血単核球(PBMC)中のTIARP発現量を検討した。RA患者群は健常人、SS患者と比較して有為にTIARP発現は増加していた。さらに発現細胞を同定するために、FACSおよび定量PCRを用いてCD3, CD19, CD14陽性細胞での発現を解析したところ、CD14陽性細胞で発現していることを明らかとした。この発現は、インフリキシマブ治療後に低下することを見出した。
|
