2014 Fiscal Year Annual Research Report
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25870564
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
兼田 加珠子(中島加珠子) 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教(常勤) (00533209)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | インテグリン / 転写因子 / がん / 抗体医薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EVI1によるITGA6/B4の転写制御機構の解明：EVI1によるITGA6/B4転写調節及び細胞接着能の制御機構の解明を目指してpromoter領域の検討を行った結果、EVI1またはGATA2が結合し、転写活性化に寄与する領域を同定した。また、EVI1の変異体を用いた検討により、EVI1はZinc Fingerモチーフに結合していることを示した。
細胞接着と細胞周期の制御による白血病細胞の生き残り戦術の解明：EVI1高発現白血病細胞におけるITGA6/B4依存性接着シグナルによる、抗アポトーシス作用やPI3K/AKT情報伝達系、FAK-Cdk情報伝達系の活性化の解析を実施した。その結果、ITGA6/B4を介した接着により、抗アポトーシス作用の増強が認められた。また、抗ITGA6/B4抗体で処理すると、接着シグナルが相殺され、本抗体が接着シグナルを遮断することにより、有効性を発揮する可能性が示唆された。
細胞接着と抗がん剤耐性性の関連の解明：EVI1発現抑制白血病細胞株では、コントロール細胞に比べ明らかに接着性の低下と抗がん剤耐性性の喪失が認められた。また、これらの抗がん剤耐性性の喪失は抗ITGA6/B4抗体で処理することにより、再現することが出来た。
抗ITGA6/B4抗体投与による予備的治療法の有効性の検討：EVI1高発現白血病細胞株を移植し白血病モデルマウスを作成し、予備的治療法の有効性の検討を行った。その結果、抗ITGA6/B4抗体は、有意に骨髄への白血病細胞の浸潤を抑え、抗癌剤と併用投与することで、効果を増強することが明らかとなった。
マウス骨髄におけるラミニンとITGA6/B4の局在の検討：白血病幹細胞とITGA6/B4依存性接着との関連性を明らかにすることを目的として、白血病細胞移植後のマウス骨髄において共局在を確認した。
本研究では、ITGA6/B4に依存した白血病幹細胞の骨髄ニッチでの細胞維持に関わる分子機構の一端が明らかとなり、ITGA6/B4を標的とした新規抗体療法が効果的であるという知見を得ることが出来た。
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