2018 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of differential immune status among cancer patients and development of personalized cancer therapy by combining immunomodulation
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26221005
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | がん治療 / 個別化治療 / 複合がん免疫療法 / 免疫病態 / 免疫制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
各種ヒトがんで、腫瘍組織遺伝子発現解析や免疫染色解析を継続し、それぞれ免疫サブタイプを同定し、各サブタイプの機序とその制御法について検討した。大腸がんでは、MSIタイプをさらに分類するがん細胞マーカーやプロテアーゼを同定、CD8+T細胞腫瘍浸潤が低いサブタイプとして、βカテニンシグナル亢進タイプ、エネルギー糖・脂肪酸代謝亢進タイプを同定し、それぞれ、マウス腫瘍モデルでβカテニン抑制剤や代謝調節剤とPD-1抗体の併用効果を示した。悪性中皮腫や肝がんで、腫瘍浸潤T細胞高値サブタイプを同定した。また肝がんのT細胞低値タイプとして、βカテニンシグナル亢進タイプや幹細胞様タイプを同定し、それぞれシグナル阻害剤やGPC3-CARTでの治療可能性を示した。肺がんでは、GPC1-CARTを作製し、マウス腫瘍モデルで強力な抗腫瘍効果と抗PD-1抗体併用による治療効果の増強を示した。
マウス腫瘍モデルを用いて、免疫細胞やがん細胞に作用し、PD-1抗体と相乗効果を示す化合物や抗体を複数同定した。その中には、代謝調節剤として、解糖系やミトコンドリアなどのエネルギー代謝調節剤、脂肪酸やコレステロールやアミノ酸の代謝酵素の阻害剤が見いだされ、がん微小環境では、各種代謝異常が免疫抑制病態を構築しており、免疫治療標的となることを明らかにした。また樹状細胞活性化を介してCD8+T細胞を有意に活性化させる複数のヒト腸内細菌を同定し、免疫チェックポイント阻害薬との併用による抗腫瘍効果増強を明らかにした。ヒト抗腫瘍免疫系をin vivoで解析するために、マウスMHCクラスIとII遺伝子欠損NOG(NOD/SCID/c-γ KO)、ヒト腫瘍関連マクロファージを解析できるヒトIL6遺伝子導入NOG、ヒトT細胞やNK細胞を解析できるヒトIL2, IL15遺伝子導入NOGマウスを作製し、ヒト免疫細胞の解析に用いた。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Immunoscore clinical utility to identify good prognostic Colon Cancer Stage II patients with high-risk clinico-pathological features for whom adjuvant treatment may be avoided MSI status plus Immunoscore to select metastatic colorectal cancer patients for immunotherapies.2018
Author(s)
J. Galon, B. Mlecnik, F. Hermitte, F. Marliot, C. Bifulco, A. Lugli, I.D. Nagtegaal, A. Hartmann, M. van den Eynde, M. Roehrl, P. Ohashi, E. Zavadova, T. Torigoe, P.Patel, Y. Wang, Y. Kawakami, F.M. Marincola, P.A. Ascierto, B. Fox, F. Pages.
Organizer
ESMO Immuno Oncology Congress 2018
Int'l Joint Research
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