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2015 Fiscal Year Annual Research Report

造血幹細胞のホメオスターシスの維持と破綻

Research Project

Project/Area Number 26221309
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

須田 年生  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 馬場 理也  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
石津 綾子  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(RPD) (10548548)
梅本 晃正  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 助教 (50620225)
坂本 比呂志  熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (00347014)
Project Period (FY) 2014-05-30 – 2019-03-31
Keywords造血幹細胞 / ニッチ / 巨核球 / 細胞周期
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、ニッチ分子の同定とそのシグナル解析を行い、造血幹細胞の自己複製と静止状態を制御する系の確立を目指している。ニッチ細胞から産生される分子、接着分子を同定し、それらが幹細胞の維持・分裂にどのような作用を及ぼすかを解析する。現在、我々は、幹細胞は、ニッチに接着して静止期を維持し、ニッチから離れて活性型幹細胞になると考えているが、この仮説をより詳細に検証する。方法としては、FACSを用いて多様なニッチ細胞を分離し、遺伝子発現を検索し、その機能を、試験管内における幹細胞とニッチの再構成実験、遺伝子破壊マウスの移植実験などを用いる。今年度、我々は、巨核球Clec2欠損マウスの造血解析により、巨核球から産生されるTPO (トロンボポエチン)が、造血幹細胞の静止期性を制御していることを見出した。造血幹細胞のニッチとしては、間葉系細胞などの非造血細胞が考えられていたが、この「巨核球ニッチ」の場合、造血幹細胞の子孫細胞による制御で、フィードバックによる幹細胞の恒常性について検討することができるようになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

すでに幹細胞のニッチ分子として重要視されている3分子Ang-1、TPO (トロンボポエチン) 、N-cadherin (N-カドヘリン) のシグナル研究に関して先駆的研究を進めており、優位性があると考える。幹細胞とニッチの相互作用を明らかにし、この解析結果をもとに、臨床的には、造血幹細胞のホーミング、動員(mobilization)をin vivoで制御できるようにする。2015年度、我々は、造血幹細胞の子孫である巨核球が、TPOを介して、幹細胞の細胞周期を制御しているというデータを得ている。幹細胞が直接の子孫細胞によって制御されるFeedbackを検証し、外来性および内在性のニッチによる造血幹細胞システムの恒常性を解明する。

Strategy for Future Research Activity

我々は、今までにAng-1/Tie2 (Cell 2004) 、TPO/Mpl (Cell Stem Cell 2007) などのシグナルが、ニッチ・造血幹細胞の相互作用に関与することを、世界に先駆けて同定し、その解析を進めてきた。本年度では、これらのシグナルが、幹細胞の細胞周期制御にどのように関わるかを、昨年度に引き続き、Tie2 conditional ノックアウトマウスを用いて検討する。ことに、Tie2とインテグリンシグナルの相互作用を明らかにする。さらに、幹細胞発現遺伝子のprofilingを進めて、幹細胞特異的遺伝子の発現と機能を解析する。特に、長期骨髄再建能のある幹細胞に特異的な分子マーカーを同定し、そのトランスジェニックマウスを作成して、幹細胞の生体内挙動とニッチとの相互作用をタイムラプスイメージングにより明らかにする。これらの検討により、外来性および内在性のニッチによる造血幹細胞の恒常性維持システムを解明する。

  • Research Products

    (16 results)

All 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 6 results)

  • [Int'l Joint Research] シンガポール国立大学がん研究所(シンガポール)

    • Country Name
      SINGAPORE
    • Counterpart Institution
      シンガポール国立大学がん研究所
  • [Journal Article] Determining C-Myb protein levels can isolate functional hematopoietic stem cell subtypes2015

    • Author(s)
      Sakamoto H, Takeda N, Arai F, Hosokawa K, Garcia P, Suda T, Frampton J, Ogawa M
    • Journal Title

      Stem Cells

      Volume: 33(2) Pages: 478-490

    • DOI

      10.1002/stem.1855.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fbxl10 overexpression in murine hematopoietic stem cells induces leukemia involving metabolic activation and upregulation of Nsg22015

    • Author(s)
      Ueda T, Nagamachi A, Takubo K, Yamasaki N, Matsui H, Kanai A, Nakata Y, Ikeda K, Konuma T, Oda H, Wolff L, Honda Z, Wu X, Helin K, Iwama A, Suda T, Inaba T, Honda H.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 125(22) Pages: 3437-46

    • DOI

      10.1182/blood-2014-03-562694.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bacterial c-di-GMP affects hematopoietic stem/progenitors and their niches through STING2015

    • Author(s)
      Kobayashi H, Kobayashi CI, Nakamura-Ishizu A, Karigane D, Haeno H, Yamamoto KN, Sato T, Ohteki T, Hayakawa Y, Barber GN, Kurokawa M, Suda T, Takubo K.
    • Journal Title

      Cell Rep.

      Volume: 11(1) Pages: 71-84

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.02.066.

  • [Journal Article] Integrative Analysis of the Acquisition of Pluripotency in PGCs reveals the mutually exclusive roles of Blimp-1 and AKT signaling2015

    • Author(s)
      Nagamatsu G, Saito S, Takubo K, Suda T.
    • Journal Title

      Stem Cell Reports

      Volume: S2213-6711(15) Pages: 00150-2

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2015.05.007

  • [Journal Article] Aspp1 Preserves Hematopoietic Stem Cell Pool Integrity and Prevents Malignant Transformation2015

    • Author(s)
      Yamashita M, Nitta E, Suda T.
    • Journal Title

      Cell Stem Cell

      Volume: 17(1) Pages: 23-34

    • DOI

      10.1016/j.stem.2015.05.013

  • [Journal Article] CLEC-2 in megakaryocytes is critical for maintenance of hematopoietic stem cells in bone marrow2015

    • Author(s)
      Nakamura-Ishizu A, Takubo K, Kobayashi H, Suzuki-Inoue,Suda T
    • Journal Title

      J Exp Med

      Volume: 212 Pages: 2133-2146

    • DOI

      10.1084/jem.20150057

  • [Journal Article] Hematopoietic stem cell enhancer: a powerful tool in stem cell biology2015

    • Author(s)
      Koh CP, Ng CE, Nah GS, Wang CQ, Tergaonkar V, Matsumura T, Yokomizo T , Suda T, Osato M
    • Journal Title

      Histol Histopathol.

      Volume: 30(6) Pages: 661-72

    • DOI

      10.14670/HH-30.661.

  • [Journal Article] Proliferation following tetraploidization regulates the size and number of erythrocytes in the blood flow during Medaka development, as revealed by the abnormal karyotype of erythrocytes in the Medaka TFDP1 mutant.2015

    • Author(s)
      Taimatsu K, Takubo K, Maruyama K, Suda T, Kudo A
    • Journal Title

      Dev. Dynamics

      Volume: 244 Pages: 651-668

    • DOI

      10.1002/dvdy.24259.

  • [Journal Article] Autonomy and non-autonomy of angiogenic cell movements revealed by experiment-driven mathematical modeling2015

    • Author(s)
      Sugihara K, Nishiyama K, Fukuhara S, Uemura A, Arima S, Kobayashi R, Kohn-Luque A, Mochizuki N, Suda T, Ogawa S, Kurihara H
    • Journal Title

      Cell Rep

      Volume: 13 Pages: 1814-1827

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.10.051

  • [Presentation] Integrin avβ3による双方向的な造血幹細胞の制御2015

    • Author(s)
      梅本 晃正
    • Organizer
      BMB2015
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
    • Invited
  • [Presentation] Aspp1欠損による造血幹細胞の増幅とDNA損傷蓄積による白血病化2015

    • Author(s)
      須田 年生
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
    • Invited
  • [Presentation] Metabolism and ageing of HSCs2015

    • Author(s)
      須田 年生
    • Organizer
      SystemAge: Annual General Assembly & Midterm Review Meeting
    • Place of Presentation
      EMBL Heidelberg
    • Year and Date
      2015-05-27 – 2015-05-28
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The niche concept2015

    • Author(s)
      須田 年生
    • Organizer
      ESH International Conference
    • Place of Presentation
      Lisbon Marriott Hotel
    • Year and Date
      2015-05-07 – 2015-05-09
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Metabolisum of human leukemias2015

    • Author(s)
      菊繁 吉兼
    • Organizer
      SystemAge:Annual General Assembly & Midterm Review Meeting
    • Place of Presentation
      EMBL Heidelberg
    • Year and Date
      2015-05-07 – 2015-05-09
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Hypoxic metabolism in hematopoietic stem cell2015

    • Author(s)
      須田 年生
    • Organizer
      ConsEPOC International Meeting
    • Place of Presentation
      Universidad Autonoma de Madrid
    • Year and Date
      2015-05-04
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2017-01-06   Modified: 2022-02-22  

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