2016 Fiscal Year Annual Research Report
Homeostasis of hematopoietic stem cells and its breakdown
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26221309
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅本 晃正 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任助教 (50620225)
石津 綾子 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員准教授 (10548548)
馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
坂本 比呂志 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (00347014) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / ニッチ / 細胞代謝 / 細胞回転 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
幹細胞ニッチに関する研究に関しては、巨核球から産生されるTPO (トロンボポエチン)が、造血幹細胞の静止期性を制御しており、子孫細胞が幹細胞の恒常性に寄与することを示した(J Exp Med, 2015)。
造血幹細胞の代謝に関連した研究では、造血幹細胞は、解糖系によりエネルギーを得て、静止期を維持していること、その代謝調節に低酸素応答分子であるHIF-1αおよびその下流分子が関与していることを明らかにした(Cell Stem Cell, 2012& 2013)。このことは幹細胞が内骨膜の低酸素性ニッチにあることと一致し、幹細胞がROSに感受性が高いこととも関連すると考えられる。また、分担研究者の馬場理也らと、がん抑制遺伝子であるFolliculin（FLCN）変異マウスを用いて、造血幹胞における酸化的リン酸化の代謝シグナルを解析し、その造血幹細胞が、細胞回転をし、Apoptosisを起こすことを示した（Stem Cell, 2015）。さらに、オートファジー関連分子ATG7欠損マウスの造血幹細胞ではミトコンドリアの蓄積、並びに、幹細胞機能の低下を認めた。また、Tie2陽性造血幹細胞は、生体内でも自己複製分裂を示す頻度が高いことを示し、これらの自己複製幹細胞は、一部 Autophagy機構 によって維持されていることを明らかにした(Science, 2016)。
造血幹細胞におけるDNA 損傷反応における研究では、Cyclic di-GMP/STINGやInterferonが造血幹細胞の増殖を抑制することを見出した（Cell Rep, 2015）。また、p53関連アポトーシス促進因子であるASPP1の欠損は、造血幹細胞の特性を向上させるがDNA損傷Fociの消失が遅延すると共に、白血病発症のポテンシャルが劇的に上昇することも見出した（Cell Stem Cell, 2015）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者の須田年生が、2014年から2015年にかけて、研究室を、慶應義塾大学から熊本大学に移動したのに伴い、多少の立ち遅れがあったが、慶應時代からの多くの共同研究者の支援と本大型研究費によって、研究は順調に進み、初期の目的は果たしていると考えている。本研究の前半の成果により、新たな課題が立ちあがっており、その解決に、後半も努力したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、先行研究に基づき、造血幹細胞におけるミトコンドリア代謝・オートファジーを、研究分担者梅本晃正らとともに進める。
FLCN KO マウスの造血細胞においては、ミトコンドリア量・活性の増大、酸化的リン酸化の亢進が見られたので、どのような引き金で代謝が変換するかを検討する。
また、オートファジー関連分子であるATG7欠損マウスの解析を通して、ミトコンドリア量の造血幹細胞に及ぼす影響を検討する。これらの研究により、ミトコンドリアエネルギー代謝の制御による造血幹細胞の in vitroでの維持・増幅の技術開発を行い、幹細胞ex vivoいしょく増幅への新たな応用を目指す。
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[Journal Article] Acquired expression of CblQ367P in mice induces dysplastic myelopoiesis mimicking chronic myelomonocytic leukemia2017
Author(s)
Nakata Y, Ueda T, Nagamachi A, Yamasaki1 N, Ikeda K-i, Sera. Y, Takubo K, Kanai A, Oda A, Sanada M, Ogawa S, Tsuji K, Ebihara Y, Wolff L, Hond Z-i, Suda T, Inaba T, and ki Honda H
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Journal Title
Blood
Volume: -
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Loss of Folliculin disrupts hematopoietic stem cell quiescence and homeostasis resulting in bone marrow failure2016
Author(s)
Baba M, Toyama H, Sun L, Takubo K, Suh HC, Hasumi H, Nakamura-Ishizu A, Hasumi Y, Klarmann KD, Nakagata N, Schmidt LS Linehan WM, Suda T, Keller JR
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Journal Title
Stem cells
Volume: 34
Pages: 1068-1082
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] p38α activates purine metabolism to initiate hematopoietic stem/progenitor cell cycling in response to stress2016
Author(s)
Karigane D, Kobayashi H, Morikawa T, Ootomo Y, Sakai M, Nagamatsu G, Kubota Y, Goda N, Matsumoto M, Nishimura EK, Soga T, Otsu K, Suematsu M, Okamoto S, Suda T, Takubo K.
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Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 19
Pages: 192-204
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Self renewal of a purified Tie2+ hematopoietic stem cell population relies on mitochondrial clearance.2016
Author(s)
Ito K, Turcotte R, Cui J, Zimmerman SE, Pinho S, Mizoguchi T, Arai F, Runnels JM, Alt C, Teruya-Feldstein J, Mar JC, Singh R, inkel T, Suda T, Lin CP, Frenette PS, Ito K
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Journal Title
Science
Volume: 354(6316)
Pages: 1156-1160
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of gluconeogenetic metabolism.2016
Author(s)
Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Miyagi Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H,, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y, Iwama A
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Journal Title
Blood
Volume: 128
Pages: 638-649
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency2016
Author(s)
Ikeda K-I, Ueda T, Yamasaki N, Nakata Y, Sera Y, Nagamachi A, Miyama T, Kobayashi H, TakuboK, Kanai A, Oda H, Wolff l, Honda Z-1, Ichinohe T, Matsubara A, Suda T, Inaba T, Honda H
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 29454
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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