腫瘍内細胞の特異的表現型変化に着目した新規分子標的抗がん剤の創製

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26242074
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 小林 資正 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (40116033)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒井 雅吉 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80311231) ; 古徳 直之 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (20362618)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 抗がん剤 / がん微小環境 / 標的分子 / 海洋生物 / 分子標的治療薬

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍内特異的に観察される細胞の特殊な表現型（血管新生、低酸素環境適応、栄養飢餓環境適応、上皮間葉転換）に着目した、４種のPhenotypic Screening法を用いて、独自に保有する底生海洋生物の抽出エキスおよび海洋由来微生物の培養物ライブラリーからの医薬シーズ探索を実施した。その結果、栄養飢餓環境に適応したがん細胞選択的に増殖阻害活性を示す、数種の新規アルカロイドや新規ポリケチド化合物を見出した。
がん血管新生を阻害する海綿由来のcortistatin Aアナログについては、天然物に匹敵する活性と細胞種選択性を持ったアナログ化合物の創出に成功し、さらに本化合物の大量供給が可能な合成法の確立に成功した。
これまでの研究で見出していた、低酸素環境に適応したがん細胞選択的に増殖阻害活性を示す、海綿由来のセスキテルペンについて、アナログ化合物による構造活性相関研究を実施した。その結果、本化合物の活性発現には、その化学構造全体が重要であることを明らかにした。また、構造活性相関の結果を基に標的分子解析のためのプローブ分子合成を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

医薬シーズの探索からは、低栄養環境に適応したがん細胞に対して選択的に増殖阻害活性を示す複数の新規化合物を発見し、血管新生阻害物質cortistatin Aアナログの合成研究についても、大量合成可能な合成方法を確立した。また、低酸素環境に適応したがん細胞選択的に増殖阻害活性を示す、海綿由来のセスキテルペンに関する研究についても、研究計画に従い検討が実施されている。

Strategy for Future Research Activity

新たに見出した、低栄養環境に適応したがん細胞に対して選択的に増殖阻害活性を示す新規アルカロイドおよび新規ポリケチドについては、全合成およびアナログ化合物合成を実施するとともに、医薬シーズとしての有用性を検証していく。またcortistatin Aアナログおよび低酸素環境に適応したがん細胞選択的に増殖阻害活性を示すセスキテルペンについては、in vivoでの抗腫瘍活性ならびに標的分子の解析を実施する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Lampung University(インドネシア)
  • Country Name: INDONESIA
  • Counterpart Institution: Lampung University
• [Journal Article] Enantioselective synthesis of dictyoceratin-A (smenospondiol) and -C, hypoxia-selective growth inhibitors from marine sponge. (2015)
  • Author(s): Sumii, Y.; Kotoku, N.; Fukuda, A.; Kawachi, T.; Sumii, Y.; Arai, M.; Kobayashi, M.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 23 Pages: 966-975
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.04.033
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Xylarianaphthol-1, a novel dinaphthofuran derivative, activates p21 promoter in a p53-independent manner. (2014)
  • Author(s): Kotoku, N.; Higashimoto, K.; Kurioka, M.; Arai, M.; Fukuda, A.; Sumii, Y.; Sowa, Y.; Sakai, T.; Kobayashi, M.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 24 Pages: 3389-3391
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.05.083
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Marine spongian sesquiterpene phenols, dictyoceratin-C and smenospondiol, display hypoxia-selective growth inhibition against cancer cells. (2014)
  • Author(s): Arai, M.; Kawachi, T.; Sato, H.; Setiawan, A.; Kobayashi, M.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 68 Pages: 3155-3157
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.04.116
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of effective photoaffinity probe molecule of furospinosulin-1, a hypoxia-selective growth inhibitor. (2014)
  • Author(s): Kotoku, N.; Nakata, C.; Kawachi, T.; Sato, T.; Guo, X.; Ito, A.; Sumii, Y.; Arai, M.; Kobayashi, M.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 22 Pages: 2102-2112
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.02.026
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Phenotypic screeningによる活性天然物探索と新規薬剤標的の開拓 (2015)
  • Author(s): 荒井雅吉
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（神戸）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
  • Invited
• [Presentation] Cortistatin Aアナログ化合物の構造活性相関と標的同定への応用 (2015)
  • Author(s): 古徳直之、伊藤 葵、◯水野華奈子、渋谷俊一、小林資正
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] 活性天然物の標的分子解析による新規薬剤標的の探索 (2015)
  • Author(s): 荒井雅吉
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（神戸）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] 腫瘍内細胞の表現型変化を制御する海洋天然物からの創薬とケミカルバイオロジー研究 (2014)
  • Author(s): 荒井雅吉
  • Organizer: 第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • Invited
• [Presentation] グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害作用を有する新規ポリケチド類の化学構造と生物活性 (2014)
  • Author(s): ◯古徳直之，戸田和成，荒井雅吉，石田良典，松本紘和，村岡 修，小林資正
  • Organizer: 第56回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 高知県立県民文化ホール（高知）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [Presentation] 低酸素環境選択的細胞増殖阻害活性物質dictyoceratin-Cの合成研究 (2014)
  • Author(s): 住井裕司、古徳直之、◯福田昭典、河内崇志、角居雄太、荒井雅吉、小林資正
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都薬科大学（京都）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] Cortistatin A アナログ化合物の効率的合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 古徳直之、◯渋谷俊一、竹島亜季、角居雄太、伊藤 葵、水野華奈子、小林資正
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都薬科大学（京都）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] Phenotypic Screening and Chemical Biology for Exploring New Medicinal Seeds and Drug Targets (2014)
  • Author(s): Masayoshi Arai
  • Organizer: The 8th JSP-CCTCNM-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
  • Place of Presentation: 福岡大学薬学部（福岡）
  • Year and Date: 2014-09-13 – 2014-09-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 海洋天然物furospinosulin-1を利用する新規がん細胞低酸素適応因子の創出 (2014)
  • Author(s): ◯河内崇志，荒井雅吉，古徳直之，小林資正
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティ仙台（仙台）
  • Year and Date: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [Remarks] 大阪大学大学院 薬学研究科 天然物化学分野 ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b012/