• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2015 Fiscal Year Annual Research Report

筋萎縮性側索硬化症とTDP-43:その始まりと広がり方 の分子神経病理学的解明

Research Project

Project/Area Number 26250017
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

高橋 均  新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
豊島 靖子  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
他田 真理  新潟大学, 脳研究所, 助教 (30646394)
清水 宏  新潟大学, 脳研究所, 助教 (40608767)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / 神経病理学 / 脳神経疾患 / 神経変性疾患 / TDP-43
Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)は、成人を侵す神経変性疾患である。病理学的には、残存する下位運動ニューロンの胞体内に出現するユビキチン陽性の封入体が病因に直結する所見とされてきた。2006年、この構成成分として核蛋白であるTDP-43が同定された。我々は孤発性及び家族性ALSを、詳細にTDP-43による免疫組織化学的検証を行い、本症が運動神経のみならずグリア細胞を含め広汎な広がりをもつ疾患であること、さらにTDP-43の遺伝子変異を発見し本症にTDP-43が根本的に関わっていることを示した。しかし、「TDP-43の細胞レベルにおける核からの消失と細胞質での凝集体形成、及びそれが引き起こす細胞死の系統(運動神経系)選択性について」は、まだ不明である。
我々は、ALSの細胞レベルでのTDP-43病理と系統選択性の分子病態機序を明確にすることを目的とした。まず,本年度は、患者剖検組織におけるTDP-43 異常スプライシング産物の病理学的意義の検証を行った。一般に病態に関係する不溶性封入体の形成とその成長には、はじめに“種”が形成されることが重要とされる(シード仮説)。しかし、この最初のシードが明らかでない。我々は、これまでTDP-43がエクソン6内で2カ所にイントロンを形成する選択的スプライシングを行い、その量を自己調節していること、このスプライシングの過程で生じる異常蛋白がシードとなる可能性を明らかとした。本年度はこのタンパク質特異的抗体を用いて、凝集体の中にこのタンパク質が存在することを明らかとした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通りに、スプライシング多様体の同定に成功している。またパラフィン切片を用いたRNA解析方法も確立してた。ほぼ順調に病理変化を説明する分子病態機序を明らかとしつつある。

Strategy for Future Research Activity

患者剖検組織において、TDP-43異常スプライシング産物のmRNAとTDP-43病理像との関連を検討する。方法として免疫組織化学法、レーザーマイクロダイセクション法とDroplet digital PCR法を用いる。さらに QunatiGene; ViewRNA法を用い、スプライシングバリアントを特異的に認識するin situ hybridization probe とその定量方法の開発を試み、TDP-43陽性封入体と本バリアントmRNAとの関連を可視化して提示し、mRNAレベルでの変化がTDP-43病理像に先行するか、否かの検証を継続する。

Research Products

(10 results)

All 2016 2015

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia.2016

    • Author(s)
      Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Tanaka H, Shimizu H, Shiga A, Miura T, Aoki K, Aikawa A, Ishizawa S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
    • Journal Title

      Brain Pathol

      Volume: 26 Pages: 82-94

    • DOI

      10.1111/bpa.12262.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Pathological and clinical spectrum of progressive surpranuclear palsy: with special reference to astrocytic tau pathology.2016

    • Author(s)
      Yokoyama Y, Toyoshima Y, Shiga A, Tada M, Kitamura H, Hasegawa K, Onodera O, Ikeuchi T, Someya T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
    • Journal Title

      Brain Pathol

      Volume: 26 Pages: 155-166

    • DOI

      10.1111/bpa.12265

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Zinc transporters ZnT3 and 6 are downregulated in the spinal cords of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis.2015

    • Author(s)
      Kaneko M, Noguchi T, Ikegami S, Sakurai T, Kakita A, Toyoshima Y, Kambe T, Yamada M, Inden M, Hara H, Oyanagi K, Inuzuka T, Takahashi H, Hozumi I
    • Journal Title

      J Neurosci Res

      Volume: 608 Pages: 6-11

    • DOI

      10.1002/jnr.23491

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TDP-43 による筋萎縮性側索硬化症 (ALS-TDP43) ─ ALS とは.2015

    • Author(s)
      高橋 均
    • Journal Title

      Clin Neurosci

      Volume: 33 Pages: 315-318

  • [Journal Article] Sortilin-related receptor CNS expressed 2 (SorCS2) is localized to Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis.2015

    • Author(s)
      Mori F, Miki Y, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
    • Journal Title

      Neurosci Lett

      Volume: 608 Pages: 6-11

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2015.09.030.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis: discovery of TDP-43 and subsequent development.2015

    • Author(s)
      Takahashi H
    • Organizer
      First Annual Conference of Neuropatholgy Society of India
    • Place of Presentation
      Hyderabad, India
    • Year and Date
      2015-12-19 – 2015-12-19
    • Invited
  • [Presentation] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia.2015

    • Author(s)
      Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Shiga A, Miura T, Aoki K, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
    • Organizer
      26th International Symposium on ALS/MND
    • Place of Presentation
      Orlando, USA
    • Year and Date
      2015-12-11 – 2015-12-11
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 大脳皮質下白質に著名なタウ蓄積を認め, 豊富なTDP-43陽性構造の出現を伴った非典型的CBD.2015

    • Author(s)
      木村正志, 清水 宏, 豊島靖子, 會田 泉, 米持洋介, 中島 孝, 柿田明美, 高橋 均
    • Organizer
      第56回日本神経病理学会
    • Place of Presentation
      九州大学医学部百年講堂(福岡県・福岡市)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-05
  • [Presentation] TDP-43陽性封入体の出現を認めた家族性ALSの姉妹剖検例.2015

    • Author(s)
      清水 宏, 田中英智, 松崎紗矢香, 黒羽泰子, 金沢雅人, 小池亮子, 堀川 楊, 小柳清光, 小野寺 理, 西澤正豊, 柿田明美, 高橋 均
    • Organizer
      第56回日本神経病理学会
    • Place of Presentation
      九州大学医学部百年講堂(福岡県・福岡市)
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-05
  • [Presentation] Distinct patterns of neuronal and glial TDP-43 inclusions in motor cortex.2015

    • Author(s)
      Takeuchi R, Tada M, Toyohima Y, Shiga A, Sato A, Horie M, Takebayashi H, Onodera O, Nishizawa M, Takahashi H, Kakita A
    • Organizer
      第56回日本神経学会
    • Place of Presentation
      朱鷺メッセ(新潟県・新潟市)
    • Year and Date
      2015-05-25 – 2015-05-25

URL: 

Published: 2017-01-06  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi