2015 Fiscal Year Annual Research Report
融合遺伝子発現による骨軟部肉腫の統合的モデル化と治療応用
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26250029
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
中村 卓郎 公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (00180373)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 誠一 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (10334814)
黒田 雅彦 東京医科大学, 医学部, 教授 (80251304)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 発がん / 融合遺伝子 / 骨軟部肉腫 / 動物モデル / Ewing肉腫 / 胞巣状軟部肉腫 / CIC-DUX4 / 転移機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
融合遺伝子導入モデルの解析：胞巣状軟部肉腫については、血行性転移機構の解析を進めた。前年度までに、腫瘍細胞による血管周皮細胞の誘導が重要であると予測されていたので、腫瘍細胞の培養上清を用いて血管周皮細胞の遊走能を調べた。その結果、培養上清中に遊走因子の存在が示唆されたため、液体クロマトグラフィーと質量分析を用いて遊走因子候補を同定した。また、血管侵襲機能を解析する目的で腫瘍細胞と血管内皮の相互作用を解析し、胞巣状軟部肉腫が血管内皮のシートを通過する能力を有することが明らかになった。一方、CIC-DUX4肉腫においては、遺伝子発現解析を進め、新たな標的遺伝子の中からバイオマーカーとしても有用と思われるCyclin D2とMuc5ACを同定した。CIC-DUX4肉腫ではEwing肉腫と比較して細胞回転が有意に亢進しているが、Cyclin D2はその責任分子である可能性も考えられた。また、Ewing肉腫の系においては、骨髄内移植とin vivoイメージングを用いてヒト肉腫の転移を再現する系を立ち上げた。同じEwing肉腫の中にも、肺転移またはリンパ節転移を示す指向性の異なる腫瘍が存在することが明らかになり、その責任分子を探索する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
融合遺伝子モデルはこれまでに４種類を確立した。新たな系統の樹立は達成出来なかったが、既存の４種類の系統の解析が着実に進展する一方で、転移機構に新たな発見が得られた。Ewing肉腫では、腫瘍細胞の骨髄内移植を行うことで、従来見られなかった自発的転移が高頻度で発生し、in vivoイメージングと併用することで、今後の転移抑制治療の良いモデルとなることが期待出来る。特に、転移指向性の異なるモデルが得られたことは、転移の分子機構の解析に新しい展開が期待出来る。一方、胞巣状軟部肉腫の系では、血管新生・血管侵襲を制御する分子機構に関する研究が着実に進んでいる。両者は異なる責任分子が関与していると考えられるが、その同定作業を進めている。これらの分子が同定されれば、新たな分子標的治療法の開発にも繋がる。CIC-DUX4肉腫においてはバイオマーカーとしてCyclin D2とMuc5ACが同定された。特に、前者は機能的にも腫瘍の増殖と直結することから、この経路を標的とした治療法の検討も開始している。以上、腫瘍系統の増加はないものの、確立したモデル系での解析が進み、肉腫の発生・進展機構に対する理解が深まった。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに樹立した４種類の系統の内、胞巣状軟部肉腫とEwing肉腫については、特に血行性転移機構の解析に焦点を置く。胞巣状軟部肉腫においては、血管新生と血管侵襲機構の解析を行う。またEwing肉腫においては、骨髄内移植を利用して転移指向性の解析を行う。また、転移機構とは別に、胞巣状軟部肉腫においてはASPL-TFE3の腫瘍化に重要な新規会合因子を同定する。さらに、Ewing肉腫と胞巣状軟部肉腫においてChIP-Seq解析を進めてEWS-FLI1やASPL-TFE3の転写制御機構やエンハンサーとの関係性の解明、標的遺伝子の同定を行う。
一方、滑膜肉腫モデルにおいては、SYT-SSX1の重要な協調遺伝子として同定したmiR214の機能について、特に間質細胞に対する影響に焦点を置いた研究を進める。
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