2016 Fiscal Year Annual Research Report
Modeling fusion gene-associated bone and soft tissue sarcoma and its application to therapies
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26250029
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
中村 卓郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00180373)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 誠一 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんゲノム研究部, 主任研究員 (10334814)
黒田 雅彦 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (80251304)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 発がん / 融合遺伝子 / 骨軟部肉腫 / 胞巣状軟部肉腫 / CIC-DUX4肉腫 / 滑膜肉腫 / Ewing肉腫 / 動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胞巣状軟部肉腫・CIC-DUX4肉腫・滑膜肉腫・Ewing肉腫の４つのマウスモデルについて研究を進めた。
胞巣状軟部肉腫で頻繁に観察される血管侵襲は、腫瘍細胞による血管内皮に対する透過性の亢進が重要で、この機能をASPSCR1-TFE3標的遺伝子GPNMBが制御している可能性が示された。TFEファミリー遺伝子とASPSCR1との融合遺伝子間における発がん機能の比較から、TFE3とTFEBにのみ肉腫誘導機能が確認された。発がんに重要な機能モチーフと特異的共役因子の同定を進めている。
CIC-DUX4肉腫モデルの遺伝子発現解析から、Ccnd2、Ret、Bcl2の腫瘍増殖において重要であることが示唆され、これらの特異的阻害剤による増殖抑制効果を確認した。また、in vivoにおける腫瘍抑制効果を検討し、トラベクテジンの有効性が明らかになった。
滑膜肉腫の発生と進展においてSYT-SSX1に協調する遺伝子としてmiR214を同定していたが、miR214は腫瘍随伴性マクロファージを誘導し、腫瘍微小環境の改変を惹起することが示された。
Ewing肉腫の原因遺伝子EWS-FLI1による遺伝子発現制御機構を明らかにする目的で、グローバルなDNA結合をChIP-seqにより解析した。マウスEwing肉腫においてもEWS-FLI1は(GGAA)nマイクロサテライト配列やETS結合配列を認識していることやエンハンサー領域への結合が示された。一方、(GGAA)nマイクロサテライト配列はヒトとマウスで共通する領域に必ずしも保存されていないことがわかり、標的遺伝子に対する未知の発現制御機構が存在する可能性も考えられた。また、EWS-FLI1と協調的にDNAに結合する転写因子としてFoxファミリー蛋白が同定され、新たな標的遺伝子もあきらかになった。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Transposon insertional mutagenesis in mice identifies human breast cancer susceptibility genes and signatures for stratification2017
Author(s)
Chen L, Jenjaroenpun P, Pillai AM, Ivshina AV, Ow GS, Efthimios M, Zhiqun T, Tan TZ, Lee SC, Rogers K, Ward JM, Mori S, Adams DJ, Jenkins NA, Copeland NG, Ban KH, Kuznetsov VA, Thiery JP
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 114
Pages: E2215-E2224
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Combined experience of six independent laboratories attempting to create an Ewing sarcoma mouse model2016
Author(s)
Minas TZ, Surdez D, Javaheri T, Tanaka M, Howarth M, Kang HJ, Han J, Han ZY, Sax B, Kream BE, Hong SH, Celik H, Tirode F, Tuckermann J, Toretsky JA, Kenner L, Kovar H, Lee S, Sweet-Cordero EA, Nakamura T, Moriggl R, Delattre O, Uren A
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Journal Title
Oncotarget
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Development of novel small hairpin RNAs that do not require processing by dicer or AGO22016
Author(s)
Ohno S, Itano K, Harada Y, Asada K, Oikawa K, Kashiwazako M, Okuyama H, Kumagai K, Takanashi M, Sudo K, Ikeda N, Kuroda M.
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Journal Title
Mol Ther
Volume: 24
Pages: 1278-1289
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Topical use of angiopoietin-like protein 2 RNAi-loaded lipid nanoparticles suppresses corneal neovascularization2016
Author(s)
Taketani Y, Usui T, Toyono T, Shima N, Yokoo S, Kimakura M, Yamagami S, Ohno S, Onodera R, Tahara K, Takeuchi H, Kuroda M.
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Journal Title
Mol Ther Nucleic Acids
Volume: 5
Pages: e292
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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