2015 Fiscal Year Annual Research Report
LPAプライミングとiPS細胞を用いた慢性疼痛病態神経回路要素の再構成と創薬
| Project/Area Number |
26253077
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
植田 弘師 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (00145674)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松永 隼人 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 客員研究員 (20437833)
永井 潤 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 助教 (20608369)
水田 賢志 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 助教 (50717618)
田中 義正 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (90280700)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 慢性疼痛 / リゾホスファチジン酸 / iPS細胞 / プライミング / 創薬スクリーニング |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
リゾホスファチジン酸（LPA）が末梢性神経傷害による神経障害性疼痛の原因分子であることを報告（Nature Medicine, 10, 712-718, 2004）して以来、一貫してLPAの慢性疼痛における役割とそのメカニズムを解析してきた。その中で、LPAは殆ど全ての慢性疼痛の原因分子であること、しかも維持機構にも関与していることを明らかにしつつある。すなわち、予防のみならず治療標的としてLPA関連創薬が可能であると言うことを明らかにしてきた。本研究の最終ゴールは慢性疼痛を征圧する創薬シーズとしてLPA関連分子を可能な限り多く見出し、そのいくつかについて実際に創薬に繋げる化合物スクリーニング、小動物における前臨床研究を達成することにある。LPAの慢性疼痛における役割は大きく分けて２つに分類され、一つは慢性疼痛形成であり、そこにはLPAにより誘発される脱髄とLPAがLPA産生を増幅させる機構が含まれる。もう一つは、脊髄や脳におけるグリア細胞、エピゲノム性機構で神経可塑性の固定化慢性化との関連である。これまでに分子機構解明研究から１０以上の新たな創薬標的を見出し、それらについて創薬スクリーニング、ヒット/リード化合物のin vivoでの検証実験などにおいて成功している。本課題におけるグリア細胞のLPAプライミングによる研究課題についても重要な知見を得つつ有り、iPS細胞の活用段階まで到達している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
慢性疼痛モデルにおける創薬シーズ探索の一部については、４報（JPET, 353, 471-479, 2015; J Pharmacol Sci, 128, 208-211, 2015; Scientific Reports, 5: 13343, 2015; J Pharmacol Sci, 2016 in press）として報告し、招待講演を含めた１５件の学会発表を行っている。しかし、未発表の重要な多くの研究成果は既に完了しているので、最終年度終了までには本研究課題の完了と論文報告を見込むことが可能だと考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
創薬スクリーニング研究については、企業導出などが絡むため、様々な制限の可能性もあるので、今後の推進については断言できないが、研究論文については可能な限り報告を行ってゆく予定である。特に新しい取り組みとして受容体結晶構造に基づく分子動力学的解析、小動物における前臨床試験なども積極的に実施して臨床薬理学的研究を推進する予定である。また、これまでの成績から慢性疼痛におけるLPAの役割が一般的になりつつあるので、その概念の確立に向けた研究や、共同研究を推進する予定である。
|
