Polymorphism control of drug candidate compounds at the interface of liquid/air bubble induced by femtosecond laser irradiation

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26286042
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森 勇介 大阪大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (90252618)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉川 洋史 埼玉大学, 理工学研究科, 准教授 (50551173)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 結晶多形 / レーザー誘起核発生 / キャビテーションバブル / 有機低分子 / タンパク質結晶

Outline of Annual Research Achievements

平成28年度は、レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御が高効率に行える条件をもとに、本技術の汎用性を高めることを目的として研究を推進した。
汎用化の柱の一つ目は、本技術のスケールアップであった。これまでのレーザーによる多形制御は、ごく微量（～数ml程度）の溶液で行われていた。技術のスケールアップは、超音波によるキャビテーションバブル発生技術を中心に研究を進めた。その過程で、超音波を印加する環境に特定のポリマーを添加しておくと、ポリマー周辺でアセトアミノフェンの不安定相（三水和物結晶）が晶出しているのを発見した。三水和物結晶は、それよりも安定な相（Ⅰ形もしくはⅡ形結晶）を同じ環境下に添加すると、溶媒媒介相転移して添加した相のみになる。この特徴を利用しポリマーと溶媒媒介相転移を利用したアセトアミノフェンⅡ形結晶の大量生成（リットルオーダーの系）に成功した。ポリマー添加は、超音波印加をしてから結晶核発生が起こるまでの待ち時間の大幅短縮も実現した。これもまたスケールアップと並んで重要な知見である。ポリマー添加技術は原理的に更に大容量にも対応できる技術として期待できるため、将来的な技術発展が期待できる。
汎用化のもう一つの柱は、複数のモデル物質に対して技術が有効であることを示すことであった。これまでに水溶性物質であるアセトアミノフェン、難水溶性物質であるインドメタシンにおいて本技術が有効であることを示してきた。平成28年度にはこれに加えて消炎鎮痛薬である難水溶性のアスピリンの準安定形結晶（Ⅱ形）の晶出を試みた。ポリマー添加系への超音波印加により、これに成功。本研究での目的である汎用性が強く示された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Crystallization of acetaminophen form II by plastic-ball-assisted ultrasonic irradiation (2017)
  • Author(s): Yo. Mori, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Y. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Journal Title: Applied Physics Express Volume: Vol.10, No.2 Pages: 025501-1-4
  • DOI: https://doi.org/10.7567/APEX.10.025501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A crystallization technique for obtaining large protein crystals with increased mechanical stability using agarose gel combined with a stirring technique (2016)
  • Author(s): M. Maruyama, Y. Hayashi, H. Y. Yoshikawa, S. Okada, H. Koizumi, M. Tachibana, S. Sugiyama, H. Adachi, H. Matsumura, T. Inoue, K. Takano, S. Murakami, M. Yoshimura and Y. Mori
  • Journal Title: Journal of Crystal Growth Volume: Vol.452 Pages: 172-178
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Promotion of protein crystal growth by actively switching crystal growth mode via femtosecond laser ablation (2016)
  • Author(s): Y. Tominaga, M. Maruyama, M. Yoshimura, H. Koizumi, M. Tachibana, S. Sugiyama, H. Adachi, K. Tsukamoto, H. Matsumura, K. Takano, S. Murakami, T. Inoue, H. Y. Yoshikawa, and Y. Mori
  • Journal Title: NATURE PHOTONICS Volume: Vol.10 Pages: 723-727
  • DOI: 10.1038/NPHOTON.2016.202
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Matastable crystal growth of acetaminophen using solution-mediated phase transformation (2016)
  • Author(s): Yo. Mori, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Y. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Journal Title: Applied Physics Express Volume: Vol.10, No.1 Pages: 015501-1-4
  • DOI: https://doi.org/10.7567/APEX.10.015501
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 溶液媒介相転移による医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形成長（Ⅱ） (2017)
  • Author(s): 藤本吏輝, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第64回応用物理学会春季学術講演会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 神奈川
  • Year and Date: 2017-03-14
• [Presentation] フェムト秒レーザーアブレーションによる有機結晶成長の時空間制御 (2017)
  • Author(s): 鈴木大希, 中林誠一郎, 吉川洋史
  • Organizer: 第64回応用物理学会春季学術講演会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 神奈川
  • Year and Date: 2017-03-14
• [Presentation] Metastable crystal growth of acetaminophen using solvent-mediated phase transformation (2016)
  • Author(s): R. Fujimoto, Yo. Mori, Y. Takahashi, M. Maruyama, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, Yu. Mori
  • Organizer: The 5th China-Japan Symposium on Crystal Growth and Crystal Technology
  • Place of Presentation: Fuzhou, China
  • Year and Date: 2016-11-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metastable crystal growth of acetaminophen in low supersaturated solution (2016)
  • Author(s): K. Nii, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Y. Mori
  • Organizer: The 5th China-Japan Symposium on Crystal Growth and Crystal Technology
  • Place of Presentation: Fuzhou, China
  • Year and Date: 2016-11-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 超音波結晶化法におけるアセトアミノフェンⅡ形結晶の経時安定性向上 (2016)
  • Author(s): 藤原慎, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第77回応用物理学会秋季学術講演会
  • Place of Presentation: 朱鷲メッセ, 新潟
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] 溶媒媒介相転移による医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形成長 (2016)
  • Author(s): 藤本吏輝, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第77回応用物理学会秋季学術講演会
  • Place of Presentation: 朱鷲メッセ, 新潟
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] 徐冷法を用いた医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形成長 (2016)
  • Author(s): 仁井滉允, 森陽一郎, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第77回応用物理学会秋季学術講演会
  • Place of Presentation: 朱鷲メッセ, 新潟
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] Growth of acetaminophen form Ⅱ by using solven-mediated phase transformation (2016)
  • Author(s): Yo. Mori, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, Yu. Mori
  • Organizer: The 18th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-18)
  • Place of Presentation: Nagoya Congress Center, Nagoya
  • Year and Date: 2016-08-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Promotion of Protein Crystal Growth by Spatiotemporally Switching Crystal Growth Mode via Femtosecond Laser Ablation (2016)
  • Author(s): H. Y. Yoshikawa, Y. Tominaga, M. Maruyama, M. Yoshimura, S. Sugiyama, H. Adachi, K. Tsukamoto, H. Matsumura, K. Takano, S. Murakami, T. Inoue, Y. Mori
  • Organizer: The 18th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-18)
  • Place of Presentation: Nagoya Congress Center, Nagoya
  • Year and Date: 2016-08-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a New Microscopy System Toward In-Situ Observation of Laser-Induced Crystal Growth Dynamics (2016)
  • Author(s): D. Suzuki, S. Nakabayashi, H. Y. Yoshikawa
  • Organizer: The 18th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-18)
  • Place of Presentation: Nagoya Congress Center, Nagoya
  • Year and Date: 2016-08-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Temporal stability Improvement of the metastable phase of acetaminophen using low supersaturated solution growth (2016)
  • Author(s): K. Nii, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, Y. Mori
  • Organizer: The 18th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-18)
  • Place of Presentation: Nagoya Congress Center, Nagoya
  • Year and Date: 2016-08-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 溶媒媒介相転移を用いたアセトアミノフェンⅡ形の結晶化 (2016)
  • Author(s): 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 日本薬剤学会第31年会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場, 岐阜
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 低過飽和育成によるアセトアミノフェンⅡ形結晶の経時安定性向上 (2016)
  • Author(s): 仁井滉允, 森陽一郎, 高橋義典, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 日本薬剤学会第31年会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場, 岐阜
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 超音波結晶化法におけるアセトアミノフェンⅡ形結晶の経時安定性向上 (2016)
  • Author(s): 藤原慎, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 日本薬剤学会第31年会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場, 岐阜
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Book] 「化学」Vol.72 No.5, pp.21-25, "結晶を壊して大きくする！？－セレンディピティと異分野連携が生んだタンパク質結晶育成法" (2017)
  • Author(s): 吉川洋史, 丸山美帆子
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 化学同人