2015 Fiscal Year Annual Research Report
Aβオリゴマーを標的にしたアルツハイマー病の体外診断、画像診断および治療法の開発
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26290022
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
遠山 育夫 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 教授 (20207533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
椎野 顯彦 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 准教授 (50215935)
田口 弘康 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 特任教授 (90102912)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / アルツハイマー病 / 核磁気共鳴画像 / 診断 / 治療 / ベータアミロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、Shiga-Y5とその誘導体を利用して、Aβオリゴマーを標的にした診断・治療薬を開発することである。平成26年度までに、アルツハイマー病の遺伝子改変モデルマウスを用いた治療効果の検証実験を行い、Shiga-Y5がアルツハイマー病の治療効果を有することを示し、その成果を国際学術誌Neurobiology of Aging（Neurobiol Aging 36: 201-210, 2015）に発表した。平成27年度は、Shiga-Y5の誘導体を40種類以上合成し、それぞれの化合物がもつ、Aβオリゴマーへの結合性や毒性中和作用について検討した。その結果、診断治療薬として有望な化合物を複数個選別できた。具体的には。Aβ(0.01 mM)をPBSに溶解して37℃で24時間静置すると凝集体を形成させた。さらに、その反応液中にそれぞれぞれのShiga-Y誘導体（0.03 mM）を混合した状態で凝集反応を進行させ、得られた産物をSDS-PAGEにて分離・解析した。次に、化合物存在化で得られたAβ産物をSH-SY5Y細胞に処置して24時間後の細胞生存率をMTT法にて算出した。その結果、Aβ凝集反応を抑制し、高い細胞生存率を示した化合物を複数個見いだすことができた。これらの成果を国際学術誌２報（ Australian Journal of Chemistry 68: 224-229, 2015；Biochem Biophys Report 4: 357-368, 2015）に報告するととも、2015年６月にマレーシア国クララルンプール市で開催された第１回抗酸化物質ｓと細胞変性に関する国際会議（特別講演）、2015年７月に米国ワシントンＤＣで開催されたアルツハイマー病協会国際会議2015、2015年９月に米国ホノルル市で開催された国際分子イメージング学会2015など、国内外の学会で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、Shiga-Y5とその誘導体（平成26年度、Shiga-Y5は日本国内特許ならびに米国特許を取得した）を利用して、Aβオリゴマーを標的にした診断・治療薬を開発することである。昨年度は、我々が開発したShiga-Y5をアルツハイマー病遺伝子改変マウスに経口投与したところ、認知機能低下を防止し、脳内のベータアミロイド凝集体を低下させることを見いだして国際学術誌に論文発表した。このことは、Shiga-Y5がベータアミロイドオルゴマーを標的にした治療薬になる可能性を示している。平成２７年度は、さらに新たに合成した化合物を含む41種類のShiga-Y誘導体について、その合成を論文発表するとともに、それぞれの化合物がもつ、Aβオリゴマーへの結合性や毒性中和作用について検討し、診断治療薬として有望な化合物を複数個選別できた。これらの成果を国際学術誌２報（ Australian Journal of Chemistry 68: 224-229, 2015；Biochem Biophys Report 4: 357-368, 2015）に発表した。また、2015年６月にマレーシア国クララルンプール市で開催された第１回抗酸化物質と細胞変性に関する国際会議に特別講演）として招待されたほか、2015年７月に米国ワシントンＤＣで開催されたアルツハイマー病協会国際会議2015、2015年９月に米国ホノルル市で開催された国際分子イメージング学会2015など、国内外の学会で発表した。以上のことから、研究は、おおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２８年度はこれまでの成果をもとに、さらに診断・治療それぞれの分野でのさらなる発展を目指す。画像診断の分野では、７テスラＭＲＩ装置を用いてアルツハイマー病遺伝子改変モデルマウス脳に存在するAβオリゴマーの画像化を目指す。治療薬の分野では、これまでの成果をもとにして、アミロイドオルゴマーを標的にした新たな治療候補薬を見いだすべく、in vitro実験とアルツハイマー病遺伝子改変モデルマウスを用いたIn vivo実験を行う。
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| Causes of Carryover |
平成２７年度後期において遺伝子改変モデルマウスの繁殖が予定よりも遅れたため、マウス代金の一部が次年度にずれこんだため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マウス飼育代等の物品費に使用する。
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