2014 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍内免疫制御を介した分子標的療法耐性誘導メカニズムの解明
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26290050
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
地主 将久 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (40318085)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菰原 義弘 熊本大学, その他の研究科, 准教授 (40449921)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 癌 / 肺非小細胞癌 / マクロファージ / EGFR-TKI / 治療抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EGFR-TKI 治療抵抗性と相関して免疫応答制御を発揮する因子を検証するため、以下の実験を遂行する。まずEGF阻害剤抵抗性遺伝子発現肺がん細胞により特異的に誘導されるミエロイド細胞由来の「免疫制御因子」を選別するために、ヒト肺非小細胞癌サンプルでEGFR-TKI感受性、抵抗性を示す癌組織サンプルを対象に網羅的遺伝子解析を施行し、特に免疫制御能に寄与する因子についての同定と解析を遂行中である。さらに、EGFR-TKI感受性・抵抗性肺癌モデルを対象に、腫瘍マクロファージを分離し、その自然免疫応答や抗原特異的免疫応答、および癌幹細胞など高腫瘍原性細胞活性、誘導の有無などを比較検証した結果、EGFR-TKI抵抗マウス由来マクロファージにおけるM2分化および免疫抑制性MDSC分化の傾向が顕著であることが判明した。また、マクロファージがEGFR-TKIの治療応答に及ぼすインパクトについて検証するために、当該CSF1欠損肺癌マウスモデル導入の準備を行った。以上より、肺非小細胞癌における特定の分子標的剤治療応答性に、マクロファージを中心とした宿主免疫応答修飾が果たす機能的役割の一端を解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EGFR-TKI治療抵抗性と相関して免疫応答制御を発揮する因子の検証のためヒト肺非小細胞癌サンプルでEGFR-TKI感受性、抵抗性を示す癌組織サンプルを対象に網羅的遺伝子解析を施行し、いくつかの有力な候補遺伝子を同定することができた。さらに、EGFR-TKI感受性・抵抗性肺癌モデルを対象に、腫瘍マクロファージの比較検証した結果、EGFR-TKI抵抗マウス由来マクロファージにおけるM2分化および免疫抑制性MDSC分化の傾向が顕著であることが証明できたこと。また、マクロファージがEGFR-TKIの治療応答に及ぼすインパクトについて検証するために、当該CSF1欠損肺癌マウスモデル導入の準備段階が順調であることから、当該年度に目標としていた研究は概ね順調に推移しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
In vivo腫瘍原性、EGFR阻害剤への治療応答性に「免疫制御因子」が果たす役割についての検証について、ミエロイド細胞由来「免疫制御因子」が肺自然発がんモデルにおける発がん活性やEGFR-TKIへの治療効果に及ぼす影響を詳細に検証する。さらに、腫瘍マクロファージ由来の「免疫制御因子」を標的とし、かつ阻害効果を有するモノクローナル抗体の作成を通して、免疫制御を介した有効な治療法開発に貢献する。
さらに、免疫制御因子がひと癌のEGF-TKI治療応答、予後に与える影響について、熊本大学病理学との共同研究により、EGFR-TKI治療投与を受ける前後での、患者肺小細胞癌の腫瘍組織を対象に、腫瘍マクロファージ数および腫瘍マクロファージ由来免疫制御因子の発現強度と再発、治療不応性、生存率との相関性について統計学的に検証する。
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| Causes of Carryover |
EGFR-TKI治療抵抗性と相関して免疫応答制御を発揮する因子の検証のため自らで作成予定であった、EGFR-TKI感受性・抵抗性肺癌マウスモデルを、共同研究者から無償譲渡を受けたため、このマウス作成費用に要する経費負担が軽減した。また、マクロファージがEGFR-TKIの治療応答に及ぼすインパクトについてのin vitro検証が、途中の実験計画の変更もなく概ねスムースに検討できたため、予算消費分を予想より減らすことが可能であった。以上の２点が、次年度使用額が生じた主な理由である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今後の使用計画としては、EGFR阻害剤への治療応答性に「免疫制御因子」が果たす役割についてのin vivo動物モデルを対象として検証することや、ミエロイド細胞由来「免疫制御因子」が肺自然発がんモデルにおける発がん活性やEGFR-TKIへの治療効果に及ぼす影響を検証することを計画している。また、腫瘍マクロファージ由来「免疫制御因子」を標的とした阻害剤開発と、その抗腫瘍効果の検証を通して、免疫制御を介した有効な治療法開発に貢献する。さらに、免疫制御因子がひと癌のEGF-TKI治療応答、予後に与える影響について、熊本大学病理学との共同研究により、EGFR-TKI治療投与を受ける前後での肺小細胞癌の腫瘍組織を対象に、腫瘍マクロファージおよび由来因子発現強度と再発、治療不応性、生存率との相関性について統計学的に検証する。
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