2014 Fiscal Year Annual Research Report
新規分泌性C1qファミリー分子による機能的シナプス回路形成および記憶学習制御
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26293042
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383718)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 邦道 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (10713703)
竹尾 ゆかり 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (90624320)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | C1qファミリー / シナプス / 記憶・学習 / 小脳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シナプスの形態および機能を制御する分子機構の解明は、「記憶」の過程を理解する上で重要である。近年、免疫系を支える補体C1qが中枢シナプスの除去 (刈り込み) に寄与することがわかってきた。また、我々はC1qファミリーに属するCbln1が小脳平行線維―プルキンエ細胞シナプスの形成・維持に必須であることを報告した (Science, '10)。興味深いことに、新しいC1qファミリー分子であるC1q様分子1 (C1qL1) は、プルキンエ細胞への強い興奮性入力を担う登上線維 (CF) シナプスに高発現するが、その機能は不明である。そこで本研究では、登上線維シナプスにおけるC1qL1の役割を解明することにより、C1qファミリー分子の普遍的かつ新しい動作原理の確立をめざす。
今年度は、C1qL1遺伝子発現を欠くC1qL1-KOマウスを作製し、その異常表現型を解析した。野生型マウスの場合、幼若期では１つのプルキンエ細胞に対して複数のCFが投射しているが、発達に伴ってCF間に強弱が生じ、弱い線維が刈り込まれ、強い線維がより強化されることで、成熟期では1本の強いCFシナプスのみが残る。しかしながら、C1qL1-KOマウスでは、強いCFシナプスのさらなる強化が認められず、その結果として、他の弱いCFシナプスの刈り込みが顕著に障害されることがわかった。また、プルキンエ細胞に発現し、C1qL1と選択的に結合する細胞接着型Gタンパク共役受容体BAI3を欠いた遺伝子欠損マウス (BAI-KOマウス)においても、CFシナプスの刈り込み障害が認められた。さらに、野生型マウスにおいて、刈り込み後に完成されたCFシナプスに局在するC1qL1を急性除去すると、いったん形成されたシナプスが失われ、小脳依存的な運動記憶・学習機能が著しく低下することもわかった (Kakegawa et al., Neuron, '15)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでに得られたC1qL1に関する新所見は、本研究の大きな目標のひとつである、「中枢シナプスの普遍的形成・機能制御機構の分子的理解」のために有益な情報を与えうるものと確信している。また、これまでの成果は、米国科学雑誌「Neuron」に掲載され、〝Featured Article (注目すべき論文)”として取り上げられた。そのため、本研究課題は、現時点で「当初の計画以上に進展している」と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、C1qL1が介するCFシナプスの強化・刈込過程の詳細な分子機構を明らかにするとともに、C1qL1の動態についてもさらに解析していきたい。
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| Causes of Carryover |
当該研究費で購入予定であった機器を、同時期に採択された他の研究助成より購入したため。当該研究と他の研究において研究内容は根本的に異なるが、解析方法の一部は共通していることから、上記対応をとった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
前年度残額および今年度の予算を合算し、今年度の実験に必要な設備備品の購入を考えている。また、取得した実験データをより効率的に解析するため、高性能PCの導入も考えている。
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[Journal Article] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum.2015
Author(s)
Kakegawa, W., Mitakidis, N., Miura, E., Abe, M., Matsuda, K., Takeo, Y., Kohda, K., Motohashi, J., Takahashi, A., Nagao, S., Muramatsu, S., Watanabe, M., Sakimura, K., Aricescu, R.A., Yuzaki, M
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Journal Title
Neuron
Volume: 85
Pages: 316-329
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cbln1 downregulates the formation and function of inhibitory synapses in mouse cerebellar Purkinje cells.2014
Author(s)
Ito-Ishida, A., Kakegawa, W., Kohda, K., Miura, E., Okabe, S., Yuzaki, M.
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Journal Title
European Journal of Neuroscience
Volume: 39
Pages: 1268-1280
DOI
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[Journal Article] Axonal localization of Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 is critical for subcellular locality of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 release affecting proper development of postnatal mouse cerebellum.2014
Author(s)
Sadakata, T., Kakegawa, W., Shinoda, Y., Hosono, M., Katoh-Semba, R., Sekine, Y., Sato, Y., Saruta, C., Ishizaki, Y., Yuzaki, M., Kojima, M., Furuichi, T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e99524
DOI
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